最新进展 | Circulation：射血分数减低的心力衰竭患者启用达格列净后估算肾小球滤过率初始下降

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可降低射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)患者心力衰竭(HF)恶化和心血管(CV)死亡的风险，也能降低HFrEF患者和慢性肾脏病(CKD)患者估算肾小球滤过率(eGFR)的长期下降率和终末期肾脏病的发展。然而，SGLT2抑制剂导致的eGFR初始下降引起临床关注，特别是在基线eGFR降低的患者中。如果初始下降幅度很大，可能会导致RAS阻滞剂或醛固酮治疗中断，甚至需要肾脏替代治疗。虽有研究已对SGLT2抑制剂导致的eGFR初始下降进行了多项分析，但都是在2型糖尿病(T2DM)患者中进行的，其肾脏病理生理学可能与HFrEF不同。此外，HFrEF患者普遍接受利尿剂和RAS阻滞剂治疗，这些药物也会影响eGFR。因此，了解SGLT2抑制剂启用后eGFR初始下降的发生率和程度、其预测因子及其与HFrEF患者（包括无2型糖尿病和基线eGFR低的患者）后续临床结局的相关性非常重要。本研究通过对DAPA-HF试验数据的分析探讨了这些问题。

DAPA-HF是一项随机双盲、安慰剂对照、事件驱动的试验，研究对象是HFrEF患者（无论是否合并T2DM），主要纳入标准：纽约心脏协会(NYHA)心功能II-IV级、左心室射血分数(LVEF)≤40%、NT-proBNP浓度升高、接受心衰的标准药物和器械治疗。主要排除标准：1型糖尿病、有症状的低血压/收缩压(SBP)<95 mmHg，以及eGFR<30 mL/min/1.73 m²。符合标准的患者在标准治疗的基础上，随机分配接受达格列净(Dapagliflozin)或安慰剂治疗，每天10 mg。主要终点事件是HF恶化（因HF住院或需要静脉治疗的HF而紧急就诊）或首次CV死亡的复合终点事件。次要终点事件包括HF住院或CV死亡、HF住院（首次和复发）和CV死亡，以及全因死亡。

4618名(97%)参与者有数据可用于计算eGFR从基线到服药14天的变化，4498名(95%)有60天的数据，4416名(93%)有120天的数据。安慰剂组患者的基线eGFR平均值(SD)和中位数(IQR)分别为65.5和64 ml/min/1.73 m²；达格列净组的对应值分别为66.0和64 ml/min/1.73 m²。

1. 随机治疗开始后早期eGFR的平均变化

达格列净组患者14天时eGFR的中位数变化为-4 ml/min/1.73 m²，安慰剂组对应为-1 ml/min/1.73 m²（图1A）。14天时，调整后的eGFR平均变化分别为-4.2和-1.1 ml/min/1.73 m²，安慰剂校正后差异为-3.1 ml/min/1.73 m²（表1）。基线eGFR（作为连续变量分析）与达格列净对14天时eGFR绝对变化的影响之间没有交互作用（P_交互作用=0.81）。达格列净组和安慰剂组在14天时eGFR变化的百分比分别为-6.7%和-1.5%，差异为-5.2%（表1）。根据基线eGFR分类(≥75、60≤-<75、≤45-<60、<45 ml/min/1.73 m²)，第14天时安慰剂校正后的eGFR绝对变化和百分比变化如图1B所示。

图1 在不同时间和不同亚组中eGFR的变化。A：每个治疗组中eGFR从基线到第14、60和120天的绝对变化；B：根据基线eGFR分类（从上到下：≥75、60≤-<75、≤45-<60、<45 ml/min/1.73 m²），安慰剂组和达格列净组的eGFR变化。

表1 eGFR的平均变化情况以及在第14、60和120天达到不同肾功能阈值的患者数量。

2. 第14天时不同变化阈值的患者比例

eGFR的任何程度下降

基线至第14天内，达格列净组有69.4%患者的eGFR有所下降，安慰剂组有52.7%，相比之下，达格列净组eGFR下降的优势比(OR)为2.03(1.80-2.29)，P<0.001。

eGFR下降>10%，>20%和>30%

如表1所示，达格列净组有38.2%患者的eGFR下降>10%，安慰剂组为21.0%(OR 2.36,95%CI 2.072.69；P<0.001)。eGFR下降20%和30%的比例和优势比见表1。在第14天，达格列净组和安慰剂组分别仅有3.4%和1.3%的患者出现>30%的下降。

eGFR下降≥5或≥10 ml/min/1.73 m²

基线至第14天内，达格列净组有1084例(47.0%)患者的eGFR下降≥5 ml/min/1.73 m²，而安慰剂组对应有359例(28.5%)，P=0.001。达格列净组中，有523例(22.7%)患者的eGFR下降≥10ml/min/1.73 m²，而安慰剂组对应有281例(12.2%)（表1）。

eGFR≤20 ml/min/1.73 m²

第14天时，达格列净组达到eGFR≤20 ml/min/1.73 m²的患者数量为5例(0.22%)，而安慰剂组为0（所有这些患者的基线eGFR均<45 ml/min/1.73 m²）。符合肾功能恶化的其他定义的患者见表1和表2。

表2 在14天时eGFR不同变化的发生率。

3. eGFR的基线特征和早期变化

在单因素模型中，对于发生eGFR下降>10%，几个基线特征（年龄、性别、T2DM、LVEF、基线eGFR）与使用达格列净有显著交互作用。在老年患者、男性患者、糖尿病患者、LVEF较高和eGFR较低的患者中使用达格列净时更容易出现eGFR下降。在多因素logistic回归模型中，年龄、糖尿病、LVEF和eGFR与使用达格列净仍存在显著交互作用。探索性分析发现，与LVEF<30%的患者相比，达格列净在LVEF≥30%的患者中显著降低SBP：安慰剂校正后差异分别为-3.2和-1.6 mmHg(P=0.02)。

鉴于这些交互作用，分别在每个治疗组中进行多因素logistic回归分析。女性和基线eGFR较低是安慰剂组eGFR下降的显著预测因子，而年龄较大和糖尿病是达格列净组eGFR下降的显著预测因子。

4. eGFR初始下降与心血管结局之间的关联

从14天开始进行生存分析。安慰剂组中，与其余患者（eGFR下降≤10%/没有变化/增加）相比，前14天eGFR下降>10%患者的主要复合结局（HF恶化或CV死亡）的HR为1.45。相反，达格列净组的对应HR为0.73，P_交互作用<0.001。CV死亡、总HF住院和CV死亡以及全因死亡也有相同特点（图2）。使用不同的eGFR和肌酐阈值来衡量肾功能的变化，结果也一致（表3）。

将基线至14天内的eGFR变化作为连续变量，对其使用限制性立方样条分析，同样表明达格列净组eGFR下降与主要结局和CV死亡风险降低有关，而安慰剂组的eGFR下降与风险增加有关（图3）。

图2 与前14天内没有发生eGFR下降>10%患者相比，发生eGFR下降>10%患者的预设结局的风险比。

图3 根据两个治疗组中前14天eGFR的变化，14天后发生主要结局的风险。

表3 根据14天肾功能变化分组，在用药14天时每个治疗组的主要结局发生率和HR。

5. eGFR的后期变化-反弹和长期斜率

随机治疗开始后第14、60和120天时eGFR的变化

eGFR下降>10%的OR在14天时最大(2.36)，在第60天(1.76)和120天(1.69)都较小（图1A和表1）。基线至14天内eGFR下降>10%的患者，在第14-60天内，两个治疗组都出现下降的部分逆转（图1B）。从第14-60天，达格列净组的eGFR平均增加0.7 ml/min/1.73 m²，安慰剂组对应为0.2 ml/min/1.73 m²。初始下降>10%的患者，其早期eGFR下降幅度较大，但在第14天和第60天之间的反弹幅度也较大。

eGFR长期变化趋势（第60天至第720天）

在第60至 720天之间，无论eGFR初始下降情况如何，两个治疗组的eGFR都有所下降。对于eGFR初始下降的患者，达格列净治疗与eGFR的长期缓慢下降有关。对于初始下降幅度≤10%的患者，达格列净组从第60天到第720天的斜率（单位：ml/min/1.73 m²/year）为-1.7，安慰剂组为-3.5(P<0.001)。对于初始下降幅度＞10%的患者，随后的斜率分别为-0.7和-2.3(P=0.002)。在前14天，eGFR稳定或增加的患者，其长期的斜率差异不大(P=0.07)。

6. 安全性和研究药物停药

安慰剂组中，eGFR初始下降的患者比eGFR没有任何下降的患者发生更多不良事件（表4）。然而，在eGFR有变化的患者中，达格列净和安慰剂治疗对这些事件的发生风险没有统计学差异。

表4 不良事件和治疗中断

在病情稳定的HFrEF门诊患者中，启用SGLT2抑制剂后，eGFR会发生初始下降，但在随后的6-8周内会部分逆转。使用SGLT2抑制剂治疗虽引起eGFR小幅平均下降，但很少有患者出现肾功能显著恶化。SGLT2抑制剂导致的eGFR初始下降与很多不良事件或研究药物停用无关，并与HF结局和肾脏结局的改善有关。研究建议，除非eGFR下降超过30%（且不低于20ml/min/1.73 m²），否则医生不应停用SGLT2抑制剂。

参考文献