最新进展 | Eur J Heart Fail：射血分数减低的心力衰竭患者的药物剂量和联合使用与临床结局之间的关系

尽管心力衰竭(HF)在药理学和介入治疗方面取得了进展，但射血分数减低心衰(HFrEF)患者的长期预后仍然不佳。数据表明，在HFrEF的治疗药物数量和剂量方面，经常出现用药不足的情况。2021 ESC心衰指南建议快速启动“新四联”药物治疗HFrEF，即肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASi)或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNi)、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)，并且上调至靶剂量(target dose)。然而，对于这一推荐相应支持的临床证据有限。因此，在一个大型的真实的HFrEF患者队列中，Domenico D’Amario等研究者研究了指南推荐药物的数量和剂量与HFrEF患者死亡率/发病率之间的关联，并将研究结果发表于《European Journal of Heart Failure》。

在SwedeHF登记的156,544名门诊患者中，筛选出17,809名患者纳入此项分析，主要纳入标准：射血分数(EF)<40%，HF持续时间≥90天，且ACEi、ARB、ARNi和β-阻断剂的使用和剂量数据无缺失。队列的筛选流程和患者的药物使用情况如图1所示。主要终点事件是心血管(CV)死亡和首次HF住院时间的复合终点。次要终点事件是全因死亡和主要复合终点的各个组成部分。根据四种药物使用剂量达到的TD百分比，将患者分为四类（未使用；<50% TD；50%-99% TD；≥100% TD）。靶剂量是根据2016和2021 ESC的心衰指南定义的。根据使用药物的数量和每个药物达到的TD百分比，将患者分为10组，评估临床结局和每种药物达到不同的TD百分比，以及和不同剂量的ACEi/ARB/ARNi和β-受体阻滞剂的联合使用之间的关系。

图1 队列选择的流程图

与不使用RASi或ARNi相比，使用不同TD的药物引起的心血管死亡或HF住院风险均较低[<50% TD时HR(95%CI)=0.83(0.76~0.91)；50-99% TD时，0.78(0.71~0.86)；≥100% TD时，0.73(0.67-0.80)]（图2）。与≥100% TD相比，50-99% TD和终点事件风险增加6%相关。对于CV死亡和HF住院的终点事件，以及全因死亡（图2）和非CV死亡，分别观察到类似的结果。

图2 每类药物达到靶剂量的百分比与心血管死亡或心衰住院的复合终点以及与全因死亡的独立关联。

与不使用β-受体阻滞剂相比，药物剂量分别为<50%、50%-99%和≥100% TD时，调整后HR(95%CI)分别为0.86(0.76~0.91)，0.81(0.74~0.89)和0.74(0.68~0.82)（图2）。与≥100% TD相比，50-99%的TD与临床终点事件风险增加9%相关。此外，分别观察到TD的百分比与CV死亡和HF住院的风险以及全因死亡之间有类似的关联（图2）。在调整后的分析中，与不使用β受体阻滞剂相比，只有剂量达到≥100% TD的患者才显示出较低的非CV死亡风险，而使用50-99% TD与使用≥100% TD的患者的非CV死亡风险却是相当的。

如图3所示，与不使用RASi/ARNi或β受体阻滞剂相比，患者同时接受剂量≥100% TD的RASi/ARNi和β受体阻滞剂，其CV死亡或HF住院的调整后风险最低[HR(95% CI)为0.52(0.42~0.63)]。与剂量≥100% TD的两种药物联合应用相比，只使用一种剂量≥100% TD的药物与临床结局风险增加35%相关。值得注意的是，与只使用一种剂量≥100% TD的药物相比，50%-99% TD的剂量RASi或ARNi和β-受体阻滞剂联合使用的调整后的结局风险要低14% [HR(95% CI)0.86(0.74-0.99)]。

图3 肾素血管紧张素系统抑制剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和β受体阻滞剂的不同组合的靶剂量与心血管死亡或心衰住院的复合终点事件独立关联。

总的来说，使用较高剂量的RASi或ARNi和β-受体阻滞剂的HFrEF患者，其CV死亡或HF住院的风险较低。使用50%-99%TD剂量的两类药物与使用100% TD剂量的一类药物相比，前者风险更低。此项研究结果与新的2021 ESC HF指南和美国心脏病学会HF治疗专家共识一致，该指南建议在耐受性问题存在的情况下，应使用多种较低剂量的药物而不是仅使用一种最大剂量的药物。

D’Amario D, Rodolico D, Rosano G M C, et al. Association between dosing and combination use of medications and outcomes in heart failure with reduced ejection fraction: Data from the Swedish Heart Failure Registry[J]. European Journal of Heart Failure, 2022.