最新进展 | Eur Heart J: 心房颤动对omecamtiv mecarbil治疗心力衰竭的疗效和安全性的影响

心房颤动(AF)在心力衰竭(HF)患者中很常见，并导致较高的发病率和死亡率。当前的临床试验中，基线时AF的存在并未改变坎地沙坦或依普利酮的治疗效果。相反，AF的存在似乎减弱了β受体阻滞剂在临床试验中的治疗效果。肌球蛋白激活剂omecamtiv mecarbil(OM)通过促进肌动蛋白-肌球蛋白相互作用来增强心肌的肌节功能，从而增加收缩力。在GALATIC-HF试验中，与安慰剂相比，OM降低了射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)患者的心血管(CV)死亡或HF事件的发生风险。在此，本研究主要评估了基线时心房颤动或扑动(AFF)对OM在其他终点方面有效性的影响，并探讨了可能导致疗效改变的其他潜在因素。

GALACTIC-HF是一项多中心、国际、随机、安慰剂对照试验，共纳入了8232例HFrEF患者，主要纳入标准：症状性HF（NYHA心功能II-IV级）、筛查前12个月内LVEF≤35%、NT-proBNP升高（≥400 pg/mL，若合并AF则≥1200 pg/mL）或者BNP升高（≥125 pg/mL，若合并AF则≥375 pg/mL）、入组时因HF住院或者筛查前一年内因HF紧急住院或治疗。入组前进行药物优化治疗，然后被1:1随机分配接受OM或安慰剂治疗。通过心电图筛查AFF是否存在，并记录在病例报告表中。基线AFF是预设亚组之一。主要结局是首次HF事件（定义为HF住院或紧急非住院性HF就诊）发生时间或CV死亡的复合终点。

基线时共有2245名(27%)患者合并AFF。与基线时无AFF的患者相比，这些患者年龄较大、女性较少、白人较多、其中住院患者较多、LVEF略高、NYHA分级较差、eGFR较低、NT-proBNP水平较高。对于HF的药物治疗，合并和无AFF的患者都接受了极好的标准药物治疗，但基线时合并AFF的患者接受地高辛治疗的比例更高，其他基线特征详见表1。

表1 患者的基线特征

在两个治疗组中，基线时合并AFF患者的主要结局（首次HF住院和CV死亡）和全因死亡的原始事件发生率均高于无AFF的患者（表2）。对安慰剂组患者进行调整分析发现，基线时合并AFF患者的所有主要结局风险均高于基线时无AFF的患者(HR 1.13,95%CI 1.01,1.28)。与安慰剂相比，OM对基线时无AFF患者的治疗效果更好（P_相互作用=0.012）。在纳入所有预设亚组的相互作用进行多元调整后，上述结果仍然存在。在CV死亡（P_相互作用=0.002）、HF住院（P_相互作用=0.013）和全因死亡（P_相互作用=0.001）的终点事件中也有类似的结果（表2，图1）。

表2 结局事件发生情况

图1 合并或不合并AFF时，各结局事件发生的风险比

由于合并AFF患者和无AFF患者之间在药物治疗上存在明显差异，因此进一步探讨了AFF可能导致OM疗效改变的其他潜在因素。合并AFF患者中有31%使用地高辛，相比于不使用地高辛的AFF患者，OM对使用地高辛的AFF患者主要结局的治疗效果明显减弱（P_相互作用=0.007）。在使用地高辛和不使用地高辛的AFF患者中，分别有强有力的证据（P_相互作用=0.001）和很少的证据（P_相互作用=0.47）表明OM的治疗效果发生改变，说明OM和地高辛同时使用会对合并AFF患者造成伤害，而对其他所有患者有治疗益处。在HF住院、CV死亡和全因死亡的结局中也观察到类似结果（图2）。

图2 根据是否合并AFF和是否使用地高辛，各结局事件发生的风险比

基线时合并AFF患者服用OM后，其中服用地高辛(+29%，+21%~+38%)的患者与未服用地高辛(+45%，+38%~53%)的患者相比，在第6周时前者的肌钙蛋白I水平有小幅升高(P=0.026)，但OM的血浆浓度是相似的（中位数286 vs 280 ng/mL，P=0.78）。基线时合并AFF和无AFF患者相比，以及两个治疗组之间相比，地高辛的使用剂量都是相似的。基线时无AFF患者的不良事件报告显示，OM组中AF事件发生率为3.1/100患者年(95%CI 2.7，3.6)，而安慰剂组为3.7/100患者年(95%CI 3.2，4.3)(P=0.11)。

综上，本研究发现基线时合并AFF与OM在减少HFrEF患者CV死亡或HF事件方面的有效性较低有关，但事后分析发现，这种疗效减弱集中在同时服用地高辛的患者中。虽然这些结果表明合并AFF且未服用地高辛的患者可能和无AFF患者同样受益于OM，但同时担心联合使用OM和地高辛可能对合并AFF患者有害。

本研究有一定的局限性。地高辛的使用并非GALATIC-HF试验中预设的亚组，并且此亚组中的人数较少，统计学上没有强劲的说服力，因此地高辛对合并AFF患者治疗效果的影响是探索性的。本研究中无法直接评估OM对地高辛水平的影响，也无法确定服用OM的AFF患者中地高辛水平升高是否可能导致这些患者的风险增加。

Solomon S D, Claggett B L, Miao Z M, et al. Influence of atrial fibrillation on efficacy and safety of omecamtiv mecarbil in heart failure: the GALACTIC-HF trial[J]. European heart journal, 2022.