最新进展 | Circulation: 潜伏性肺血管疾病可能改变心房分流装置对心力衰竭的治疗反应

射血分数保留或轻度减低的心力衰竭(HFpEF/HFmrEF)是一种异质性综合征，静息或运动时肺毛细血管楔压(PCWP)升高是其共同特征，可引起劳力症状、器官功能障碍、发病和死亡。据此可以推断，虽然HFpEF/HFmrEF存在潜在的机制异质性，但旨在降低运动时PCWP的治疗方法可有效改善其临床症状。心房分流术可以降低PCWP，但会增加肺血流量，因此具有肺血管疾病(PVD)的患者耐受性较差。REDUCE LAP-HF II试验中，HFpEF/HFmrEF患者植入心房分流装置后总体上无临床获益，但预设分析中在亚极量(20W)运动期间肺动脉收缩压(PASP)<70 mmHg、右心房(RA)容积指数≤29.7 ml/m²和女性三个亚组似乎有临床获益。基于这些结果，本研究对REDUCE LAP-HF II试验进行事后分析，探讨心房分流术在有或无潜伏性PVD患者中的治疗反应，以及其他与RA重塑和女性相关的可能改变心房分流治疗反应的潜在因素。

REDUCE LAP-HF II试验是一项国际、多中心、随机、双盲、假手术对照试验。主要纳入标准：症状性HF且射血分数(EF)≥40%，有舒张性功能障碍，运动时PCWP升高(≥25 mmHg)且超过RA压力至少5 mmHg。符合标准的参与者被随机分配(1:1)接受Corvia心房分流手术或假手术。在第6，12和24个月时进行随访，评估不良事件和堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)总症状评分(OSS)。主要终点是以下结局的分层复合终点：(a)12个月内心血管(CV)死亡或非致死性缺血性卒中，(b)24个月内首次和复发性HF住院或紧急加强口服利尿剂，(c)基线至12个月时的KCCQ OSS的变化—评估心房分流术在运动时肺血管阻力(PVR)处于第三分位和第一、二分位患者中的作用。关键次要终点包括分层复合终点的各个组成部分和预设的安全事件。

1. 潜伏性PVD的定义和患者的基线特征

共626名患者被随机分组，其中570名患者具有计算峰值运动PVR的必备测定数据，并被纳入主要分析中。患者表现出HFpEF/HFmrEF典型的临床特征，包括高龄（平均71岁）、女性占比多(61%)和高合并症负担（表1）。大多数为HFpEF患者(93%)，少数为HFmrEF患者(7%)。本研究中潜伏性PVD定义为运动PVR≥1.74 Wood unit(WU)。与没有潜伏性PVD的患者(n=382)相比，潜伏性PVD患者(n=188)年龄更大、合并心房颤动和右心功能不全占比较高，且静息时的LA压力更高，其余特征见表1和表2。

表1 患者的基线特征

表2 基线时心脏结构、功能和血流动力学特征

2. 潜伏性PVD对疗效和安全性结局的影响

在无潜伏性PVD的患者中，与假手术相比，心房分流治疗与临床获益可能性升高31%相关（胜率1.31[95%CI 1.02,1.68]；P=0.038）（表3）。相反，在潜伏性PVD患者中，心房分流治疗与临床获益可能性降低40%相关（胜率0.60，[95%CI 0.42,0.86]；P=0.005）。CV死亡和非致死性缺血性卒中较少见，在有和无潜伏性PVD患者之间无统计学差异。

表3 以潜伏性肺血管病分层的疗效结局

无潜伏性PVD患者的HF事件总发生率为0.20次/人年，潜伏性PVD患者为0.35次/人年（t检验P=0.040）。在无潜伏性PVD患者中，心房分流治疗可减少HF事件（发病率比[IRR] 0.71[95%CI 0.42,1.20]）且改善KCCQ OSS(+5.5,  P=0.0057)（表2）。相反，在潜伏性PVD患者中，心房分流治疗导致HF事件增加(IRR 2.48[95%CI 1.23,5.01])和KCCQ OSS降低(-6.2[95%CI-11.8,0.7]，P=0.027)（表3）。运动时的PVR对KCCQ OSS的变化（P_交互作用=0.046）和HF事件的IRR（P_交互作用=0.050）有显著的交互作用。在调整基线值的线性回归分析中，KCCQ OSS的变化与接受心房分流手术患者的运动PVR呈负相关，而在接受假手术的患者中没有观察到显著的相关性（图1）。

图1 线性回归绘制基线至12个月时堪萨斯城心肌病总症状评分变化与心房分流术（蓝色）或假手术（红色）之间的关系。

在无潜伏性PVD患者中，与假手术组相比，心房分流术组的手术出血并发症发生率显著增高(P=0.008)，两组之间的主要不良心脏事件发生风险无统计学差异(P=0.674)，此外，心房分流术组肾功能不全新发或恶化风险有降低趋势(P=0.050)。与假手术组相比，潜伏性PVD患者中也显示心房分流术组的出血率较高，且主要不良心脏事件风险较高(P=0.057)。

3. 对心脏结构和血流动力学的影响

在12个月时，心房分流治疗对有或无潜伏性PVD患者的三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)或E/E'比值没有影响（表4）。在无潜伏性PVD的患者中，与假手术相比，心房分流治疗后RA和右心室(RV)容积显著增加，左心室舒张末期容积(LVEDV)或左心房(LA)容积无显著变化。相反，潜伏性PVD患者的RA、RV或LA容积无显著变化，但LVEDV显著降低（表4）。在无潜伏性PVD患者中，与假手术相比，心房分流治疗患者的三尖瓣返流严重程度和三尖瓣返流峰值速度略有增加（但幅度更大）。在潜伏性PVD患者中，心房分流术组和假手术组的三尖瓣返流严重程度和三尖瓣返流峰值速度均略有增加，但两组间无统计学差异（表4）。

表4 对心脏结构和血流动力学的影响

4. 其他的受试者分析

在比较男性和女性以及基线时RA容积增加或不增加患者的基线特征时，起搏器植入史、HFmrEF患病率和LA容积指数在两组间倾向于有统计学差异(P<0.10)，但这些基线因素在有和无PVD的患者中均没有统计学差异（表1）。

在有潜伏性PVD、起搏器植入、HFmrEF或LA扩大的患者中，与基线相比，心房分流治疗降低了临床获益的可能性，并使HF事件发生风险增加和健康状况恶化（表5，图2）。相反，在无PVD和无起搏器植入的患者（n=313，占随机患者的50%）中，心房分流治疗使临床获益的可能性增加51%（胜率1.51[95%CI 1.14,2.01]）、HF事件发生率降低(IRR 0.49[95%CI 0.25,0.95])和KCCQ OSS更好的改善(+5.9[95%CI 1.4,10.3])（表5，图2）。在无潜伏性PVD且无HFmrEF的患者中观察到类似的益处，但LA增大和治疗反应之间无显著相关性。

在无潜伏性PVD患者中，以性别分层，与假手术组相比，使用心房分流装置的男性和女性均有所改善，治疗反应在性别之间无统计学差异。

表5 以潜伏性PVD和其他亚组分层的治疗结局

图2 森林图显示受试者组的胜率（左）、心力衰竭事件发病率比（中）和堪萨斯城心肌病问卷总得分的变化

在HFpEF/HFmrEF患者中，通过有创血流动力学运动测试检出的潜伏性PVD似乎可影响患者对心房分流术的治疗反应。潜伏性PVD患者在心房分流治疗后肺血流量增加，其预后和症状更差。相反，无潜伏性PVD患者可能更好地适应肺血流量的增加，并且能更好地从分流介导的LA压力负荷减轻中获益。这些数据对未来开展利用心房分流装置和操作治疗HF的临床试验具有重要意义，强调了潜伏性PVD作为HFpEF重要表型标志物的临床重要性，也强调了有创血流动力学运动评估对明确HFpEF/HFmrEF患者潜在病理生理学机制从而实现个体化治疗的重要性。

Borlaug B A, Blair J, Bergmann M W, et al. Latent Pulmonary Vascular Disease May Alter the Response to Therapeutic Atrial Shunt Device in Heart Failure[J]. Circulation, 2022.