最新进展 | JACC: 盐皮质激素受体拮抗剂联用恩格列净治疗射血分数保留的心力衰竭患者，可减少高钾血症发生

盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)可降低射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)患者的HF住院率和死亡率。在HFrEF患者中钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的应用研究表明，无论是否使用MRA治疗，SGLT2抑制剂都是有效的，并且可以降低高钾血症的发生率和MRA停药率。先前的试验分析显示，MRAs有益于降低射血分数保留的心力衰竭(HFpHF)患者的HF住院率，但SGLT2抑制剂对有MRAs治疗背景的HFpHF患者的影响尚未报道。本研究旨在EMPEROR-Preserved试验的二次分析中评估恩格列净(empagliflozin)对有MRA治疗背景的HFpEF患者的疗效，以及恩格列净是否影响随机分组后MRAs的处方和高钾血症的发生率。

EMPEROR-Preserved是一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的III期试验，主要纳入标准：成年慢性HF患者、纽约心脏协会(NYHA)心功能II-IV级症状至少3个月、左心室射血分数(LVEF)>40%且既往在稳定条件下测量从未≤40%、NT-proBNP水平升高（合并房颤者>900 pg/mL，无房颤者>300 pg/mL）、有结构性心脏病的证据（左心室肥大或左心房大小）或12个月内有HF住院记录。

除了常规治疗外，以双盲方式患者随机接受(1:1)安慰剂或恩格列净(10 mg/d)。主要终点是心血管(CV)死亡和HF住院的复合终点，以事件首次发生时间进行分析。第一次要终点是所有HF住院（包括首次和复发事件）。第二次要终点是治疗期间估算肾小球滤过率(eGFR)变化的斜率。其他分析包括主要终点的各个组成部分和全因死亡率、堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)评估的与健康相关的生活质量(HR-QoL)，以及MRA的启用和终止。

共纳入5988例患者，其中2244例(37.5%)在基线时使用MRAs。与未使用MRAs患者相比，使用MRAs患者中，LVEF<50%的患者比例较高(41.2% vs 28.3%)，基线血钾水平相似(4.6 mmol/L vs 4.5 mmol/L)，平均eGFR相似(60.7 mL/min/1.73 m² vs 60.6 mL/min/1.73 m²)，其他基线特征见表1。

表1 患者的基线特征

在安慰剂组的患者中，未使用MRA患者的事件发生率低于使用MRA患者（主要复合终点8.2 vs 9.4，首次HF住院5.6 vs 6.6，CV死亡3.7 vs 4.0，全因死亡6.4 vs 7.1次/100人年）（表2）。

在未使用MRA患者与使用患者之间，恩格列净在减少主要结局事件（P_相互作用=0.22）、扩展终点事件（主要终点中加入因HF恶化就诊和使用静脉利尿剂）（P_相互作用=0.12）和CV死亡事件（P_相互作用=0.66）的发生，以及对eGFR下降幅度的影响（P_相互作用=0.23）和第52周时KCCQ临床总评分较基线改善>5分（P_相互作用=0.37）等方面，均没有统计学差异（表2）。

但与使用MRA患者相比，恩格列净在未使用MRA患者中减少了所有HF住院事件的发生（HR:0.60 [95%CI:0.47-0.77] vs HR:0.90 [95%CI:0.68-1.19]；P_相互作用=0.038）；未使用MRA患者首次HF住院的HR为0.60(95%CI:0.49-0.75)，使用MRA患者首次HF住院的HR为0.86(95%CI:0.68-1.09)（P_相互作用=0.032）（表2）。

表2 按基线时MRA的使用情况，恩格列净对预设治疗指标的影响

在整个随访期间，使用恩格列净并未明显改变MRA的启用或终止（MRA启用HR:0.88[95%CI:0.74-1.04；P=0.14]；MRA终止HR:0.87[95%CI:0.73-1.04；P=0.12]）（表3）。

表3 试验期间MRA的启用和终止

随机化前，使用MRA患者的高钾血症事件发生率几乎是未使用MRA患者的两倍。试验期间，无论是否使用MRA，恩格列净都降低高钾血症或启用钾结合剂的风险，无论如何界定高钾血症：1)启用钾结合剂或研究者报告的高钾血症（P_相互作用=0.29）；2)血清钾>5.5 mmol/L或启用钾结合剂（P_相互作用=0.10）；3)血清钾>6.0 mmol/L或启用钾结合剂（P_相互作用=0.71），均没有统计学差异（图1）。

图1 恩格列净对高钾血症的影响

LVEF亚组的补充分析中，恩格列净在使用MRA患者和未使用患者之间治疗效果差异主要见于LVEF≥50%亚组，主要终点事件（P_相互作用=0.12）和所有HF住院发生（P_相互作用=0.009）均有统计学差异；容量超负荷状态的补充分析中，恩格列净在使用MRA患者和未使用患者之间治疗效果差异主要见于容量超负荷患者亚组，其中减少所有HF住院的效果在未使用MRA患者中更显著（P_相互作用=0.046），在主要结局（P_相互作用=0.53）和首次HF住院（P_相互作用=0.11）方面未观察到统计学差异。

无论患者是否使用MRA，恩格列净对减少其主要结局的获益方面没有统计学差异。但在未使用MRA患者中，恩格列净减少首次和复发性HF住院的效果更为明显。另外，无论基线时是否使用MRA，恩格列净都可减少高钾血症和使用钾结合剂的风险，此结果具有重要的临床意义。

本研究具有一定的局限性，首先，使用MRA处方是由专业人员决定且非随机化，因此，使用与未使用MRA患者和在许多基线特征方面有所不同。其次，研究中的P值并没有进行多重比较校正，研究结果应被认为是探索性的。最后，由于亚组内MRA使用患者数量较少，射血分数和容量超负荷亚组的分析更为有限，应谨慎解读这些发现。

Ferreira J P, Butler J, Zannad F, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists and empagliflozin in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2022, 79(12): 1129-1137.