Empagliflozin在急性心力衰竭住院患者中的应用—EMPULSE

因急性心力衰竭(AHF)住院的患者心血管死亡和再入院的风险很高，健康状况不佳，包括症状反复发作、体力受限，以及生活质量降低。钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可改善慢性HF的健康状况，但对AHF患者的影响尚无证据。在EMPULSE试验中，使用堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)评估SGLT2抑制剂Empagliflozin对AHF患者的症状、体力受限和生活质量的影响。

EMPULSE是一项随机、双盲、安慰剂对照试验。共530名AHF患者1:1随机分组，接受Empagliflozin或安慰剂治疗，每天10 mg，为期90天。主要纳入标准：无论射血分数或糖尿病状态如何，因AHF住院的患者；收缩压≥100 mmHg；6小时内无低血压症状；6小时内未增加静脉注射利尿剂的剂量；6小时内未静脉注射血管扩张剂，包括硝酸酯类药物；24小时内未静脉注射正性肌力药；住院期间或入院前72小时内，NT-proBNP≥1600 pg/ml或BNP≥400 pg/ml。主要排除标准：心源性休克；以肺栓塞、脑血管意外或急性心肌梗死为主要病因导致当前或筛选前90天内住院；当前或预期进行心脏移植、需要左心室辅助装置或正性肌力药支持；估算肾小球滤过率(eGFR)＜20 mL/min/1.73 m²或需要透析；酮症酸中毒史。随访时间90天。

随机化后3、5、15、30和90天的随访中，评估Empagliflozin的疗效和安全性。15、30和90天的现场随访中，使用KCCQ评估患者的健康状况，见图1。主要结局是患者在90天内的临床获益，定义为全因死亡时间、HF事件（HF住院、紧急HF就诊和非计划HF就诊）的数量、首次HF事件发生时间和治疗90天后KCCQ-TSS较基线时变化5分及以上的分层复合终点，以基线KCCQ-TSS三分位数分层对其事后分析。在预设的分析中，使用重复测量模型评估KCCQ区块的变化（随机化到第90天），包括总症状评分(TSS)、体力受限(PLS)、生活质量(QoL)、临床综合评分(CSS)和总综合评分(OSS)。

图1：EMPULSE研究设计

平均患者年龄为68.5岁，女性占比33.7%，白人占比77.8%，NYHA心功能分级Ⅲ-Ⅳ级占比62%，中位NT-proBNP水平为3245.8 pg/mL，基线KCCQ-TSS为40.8±24.0分，其他基线特征见表1。

表1：以KCCQ三分位数分层的患者基线特征

纳入的530名患者中，有526名患者(99.2%)在基线时有KCCQ数据。其中473名患者(89.2%)在15天时进行KCCQ评估；471人(88.9%)在30天时进行KCCQ评估；451人(85.1%)在90天时进行KCCQ评估。Empagliflozin组和安慰剂组在15、30和90天时KCCQ值缺失的患者比例相似（分别为12.1% vs 9.4%；10.6% vs 11.7%；13.2% vs 16.6%）。表1列出了KCCQ-TSS三分位数患者的数量和比例。

图2总结了Empagliflozin对以KCCQ-TSS三分位数分层的临床获益这一主要复合终点的影响。Empagliflozin治疗的患者在整个KCCQ-TSS范围内都有更大的临床获益，没有治疗效果异质性的证据（从最低三分位数到最高三分位数的win ratio [95%CI]分别为：1.49[1.01,2.20], 1.37[0.94,1.99]和1.48[1.00,2.20]；P_相互作用=0.94；图2）。

图2：Empagliflozin与安慰剂对临床获益的影响。

基线KCCQ-TSS总体较低（40.8±24.0分），到90天时，Empagliflozin组的KCCQ-TSS显著改善，平均变化(95%CI)为+36.2(33.3-39.1)，安慰剂组为+31.7(28.8，34.7)。图3显示了KCCQ-TSS、PLS、QoL、CSS和OSS随时间的平均变化。Empagliflozin组的患者在第90天时，KCCQ-TSS、PLS、QoL、CSS和OSS的改善程度更高（与安慰剂组相比，平均差异[95%CI]为：4.45(0.32, 8.59)，P=0.03；4.80(0.00, 9.61)，P=0.05；4.66(0.32, 9.01)，P=0.04；4.85(0.77, 8.92)，P=0.02；和4.40(0.33, 8.48)，P=0.03），早在15天时就观察到Empagliflozin组显著获益（例如KCCQ-TSS，与安慰剂组相比，平均差异为5.35(1.51, 9.19)分；P<0.01），并持续到90天。

图3：KCCQ-TSS、PLS、QoL、CSS和OSS随时间的平均变化

在90天内，两组患者的KCCQ-TSS结果在预设的人口统计学和临床亚组中基本一致，包括射血分数≤40与>40%，新发与慢性失代偿AHF，以及基线时的症状严重程度（通过KCCQ-TSS的三分位数测量）（图4）。

图4：在90内，Empagliflozin与安慰剂对各预设亚组KCCQ-TSS的影响。

第90天时受试者分析结果如图5所示，包括两组患者临床上出现显著恶化（KCCQ-TSS下降≥5分）的比例(8.0% vs 11.7%；OR 0.67；95%CI：0.35，1.30；P=0.24)；KCCQ-TSS至少小幅改善(87.5% vs 82.4%；OR 1.49；95%CI：0.84，2.64；P=0.17)、中度改善(83.1% vs 76.3%；OR 1.52；95%CI：0.93，2.50；P=0.10)或大幅改善(70.4% vs 65.5%；OR 1.22；95%CI：0.79，1.89；P=0.38)，这些结果均没有统计学意义。

图5：第90天KCCQ-TSS恶化和改善的受试者分析

无论基线时症状严重程度如何，在AHF住院患者中使用Empagliflozin均可产生临床获益，并改善症状、体力受限和生活质量，最早可在15天内观察到KCCQ每个区块的显著改善并持续到90天。本研究结果具有重要的临床意义，因为之前很少有治疗方法可以改善AHF住院患者出院后早期的症状和功能状态。由于AHF住院患者在随机分组时有明显的症状和功能障碍，因此在这一患者群体中证明健康状况的获益尤其具有挑战性。本研究最早在15天内观察到KCCQ每个区块的显著改善，如果被更多研究所证实，将表明在AHF患者住院期间使用SGLT2抑制剂可能会改善从医院到家庭过渡的生活质量。

本试验也存在一些局限性，虽然对预设的KCCQ区块进行了前瞻性评估，但以基线KCCQ-TSS的三分位数分层对主要终点的评估是事后进行的；并且，这项研究的样本量相对较少，没有为受试者分析提供足够的说服力，统计效益较低；另外，90天的随访期相对较短，无法证实Empagliflozin的长期效果和安全性。

[1] Kosiborod MN, Angermann CE, Collins SP, et al. Effects of Empagliflozin on Symptoms, Physical Limitations and Quality of Life in Patients Hospitalized for Acute Heart Failure: Results From the EMPULSE Trial. Circulation 2022;Apr 4:[Epub ahead of print].

[2] Presented by Dr. Mikhail Kosiborod at the American College of Cardiology Annual Scientific Session (ACC 2022), Washington, DC, April 4, 2022.