芦阳
中国医学科学院北京协和医院 内科，北京 100730
通讯作者：田庄
中国医学科学院北京协和医院 心内科，国际医疗部，北京 100730
摘要
近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂在心力衰竭（心衰）治疗领域备受关注，国际心衰指南推荐用于治疗射血分数减低的心衰患者。因此，本文将就心衰药物选择及起始时机进行探讨，以期为心衰治疗意见更新提供参考。
一、心力衰竭治疗现状
心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病的严重和终末期症状，病死率高，预后差。中国最新心衰流行病学调查数据显示，我国年龄≥35岁居民中，心衰加权患病率为1.3%，即有约890万心衰患者［1, 2］。
心衰是由多种原因引起心脏结构功能产生异常改变，导致心脏射血功能及心室充盈发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。急性心衰患者使用血管活性药物、利尿剂和正性肌力药物治疗后，多数患者症状部分缓解转为慢性心衰。交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度兴奋和持续激活是导致慢性射血分数减低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者失代偿进展的重要机制［3］，故神经激素拮抗剂可以降低HFrEF患者的发病率和病死率，如血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）、β受体阻滞剂及盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）。
基于众多循证医学证据［4, 5, 6, 7］，欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology，ESC）《2016心力衰竭诊断和治疗指南》［8］，美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）2017年更新的《心力衰竭管理指南》［9］和《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》［10］中将ACEI/ARB/ARNⅠ、β受体阻滞剂、MRA和利尿剂列为 Ⅰ类推荐的治疗药物（其中，欧洲心衰指南对利尿剂为Ⅱa类推荐，用于减少有充血表现患者因心衰住院的风险）。此外，三大心衰指南均对伊伐布雷定给予Ⅱa类推荐；中、美心衰指南对地高辛作Ⅱa类推荐，欧洲指南为Ⅱb类推荐。
二、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sodium and glucose co-transporter-2，SGLT-2）抑制剂引领心衰治疗新结局
糖尿病是心衰发生的独立危险因素，两者关系密切，常合并发生［11, 12］。作为一种新型的降糖药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium and glucose co-transporter‐2，SGLT-2）表达于肾近曲小管和胰腺α细胞，通过与钠-钾泵作用达到重吸收葡萄糖目的，SGLT-2对胰腺α细胞的抑制作用可诱导胰高血糖素分泌［13］。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的SGLT-2表达量显著增高，故SGLT-2抑制剂可用于治疗糖尿病，通过抑制葡萄糖重吸收促进其排泄，进而发挥降糖效果［14］。目前SGLT-2抑制剂已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）（达格列净、恩格列净、埃格列净和卡格列净）和欧洲药品管理局（达格列净、恩格列净、卡格列净和索格列净）批准［15］。《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》中仅在心衰危险因素——糖尿病干预中提及SGLT-2i的使用。越来越多的循证证据表明，SGLT-2抑制剂可以降低HFrEF患者的心衰死亡率和住院率，无论患者是否合并糖尿病［16, 17, 18, 19, 20, 21］。
2015年在T2DM合并心血管疾病患者中进行的心血管结局研究EMPA-REG OUTCOME试验［16］表明，使用恩格列净可以使此类患者的主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心梗）发生率显著降低14%［16］，成为第一个在大型随机对照临床试验中改善T2DM心血管预后的降糖药物。无论患者是否合并心衰或心衰风险高低，使用恩格列净均可减少因心衰住院和心血管死亡的发生率［17］。在以T2DM患者心血管结局为终点的CANVAS试验［18］中，卡格列净也可以使T2DM患者的主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心梗）发生率显著降低14%。在DECLARE-TIMI 58试验［19］中，达格列净虽未显著降低T2DM患者的主要不良心脏事件，但同样显著降低了心衰住院率。
在T2DM患者中应用SGLT-2抑制剂均能改善心衰结局，使专家开始在心衰人群中开展进一步探索。2019年达格列净在HFrEF患者中进行的DAPA-HF试验［20］表明，无论患者是否合并T2DM，该药物均可显著降低HFrEF患者的心血管死亡率和心衰恶化风险。2020年EMPEROR-Reduced试验［21］同样表明，无论患者是否合并T2DM，恩格列净可显著降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院的复合风险。
循证证据表明，SGLT-2抑制剂是具有显著心衰获益的新型降糖药物［22］。比较分析HFrEF患者中进行的三项关键性试验（EMPHASIS-HF、PARADIGM-HF和DAPA-HF）结果显示，综合性疾病改良药物治疗（即ARNI、β受体阻滞剂及MRA联合SGLT-2抑制剂的治疗）相比常规疗法（ACEI或ARB和β受体阻滞剂），能够使HFrEF患者心血管死亡或心衰入院的风险显著减低62%，其中心血管死亡风险显著减低50%，心衰入院显著降低68%，全因死亡率显著降低47%［23］。
三、国外指南对心衰药物治疗的新推荐
随着临床试验的陆续开展，生物标志物、影像学以及共病管理等研究的深入，心衰诊疗方法及管理策略逐步完善，为心衰患者预后和生活质量的改善提供了更多可能。2021年AHA更新《优化心力衰竭治疗的专家共识决策路径》，提出基于大量试验数据，在HFrEF患者中ARNI可作为未使用过ACEI/ARB者的起始治疗。ARNI可快速改善患者的主观症状、体力活动和生活质量，在HFrEF患者中发挥逆转心室重构作用。建议ARNI/ACEI/ARB或β-受体阻滞剂均可作为起始治疗。提出无论患者是否合并糖尿病，SGLT-2抑制剂均可以降低HFrEF主要心血管事件率，可以作为第二步使用的药物［24］。2020加拿大心脏学会与加拿大心衰学会心衰指南更新［25］推荐，对于轻中度HFrEF患者，不论是否合并T2DM，均可应用SGLT-2抑制剂缓解心衰症状，改善生活质量并降低住院与心血管死亡风险。
四、心衰药物治疗的起始顺序探讨
经典心衰治疗方案“金三角”为“ACEI/ARB+β受体阻滞剂+MRA”［10］。基于PARADIGM-HF研究［26］结果，2017 ACC指南推荐病情稳定但血压控制不佳且对常规治疗耐受良好的轻中度HFrEF患者，使用ARNI替代ACEI或ARB［9］。同时，随着一系列临床研究的公布，SGLT-2抑制剂也逐步应用于心衰患者中。过去40年临床试验积累的经验和证据指导药物治疗HFrEF时遵循一定顺序，即从ACEI/ARB开始，然后是依次处方β受体阻滞剂、MRA、ARNI和SGLT-2抑制剂，将每种药物剂量滴定至目标剂量后再处方下一类药物［27］。该处方顺序与药物在HFrEF中进行的临床研究顺序一致，然而无法确认是否为最佳顺序。最先研发的药物不一定最具疗效、耐受性最强。此外，这些有循证医学证据的药物在低剂量时仍有益于改善HFrEF预后，特别是联合使用时，并且在开始治疗后30天内就能降低死亡率和并发症发生率。若开始处方下一类药物前先将每种药物滴定至目标剂量，至少需要6个月才能处方全部推荐的药物。按照顺序加药并滴定的方法可能导致治疗和获益延迟。
对此，国外研究者提出了新的处方顺序流程［27］。第一阶段：同时处方β受体阻滞剂和SGLT-2抑制剂。β受体阻滞剂是最有效的HFrEF治疗药物之一，尤其是在减少心脏性猝死方面。SGLT-2抑制剂可以降低心衰住院的风险，并降低启动β受体阻滞剂后出现心衰恶化的短期风险。第二阶段：在第一阶段处方1~2周内添加沙库巴曲缬沙坦。如果患者收缩压<100 mmHg，需先评估患者对低血压的耐受性，可在给予ARNⅠ类药物之前，先使用ARB类药物治疗。ARNI对血压的影响可通过重复给药或调整利尿药剂量解决。第三阶段：在第二阶段处方1~2周内，若患者血钾正常且肾功能未严重受损，应处方MRA。ARNI和SGLT-2抑制剂改善肾功能和稳定血钾的有利作用可能会增加患者对MRA的耐受性。对于低血压患者，MRA可在第二阶段使用。该流程可在4周内完成4种基础治疗药物的处方，之后将部分药物滴定至目标剂量。该处方顺序能够提高药物耐受性、降低心衰死亡和住院的可能性，为高效方案。该流程比较适合门诊患者，对于失代偿的住院患者需要注意，特别是β受体阻滞剂的启动时机。
五、我国心衰治疗方案及治疗现状
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中慢性HFrEF 患者药物治疗Ⅰ类推荐包括：有液体潴留证据患者均应使用利尿剂；应用ACEI或ARB或ARNI；病情相对稳定的患者使用β受体阻滞剂；左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤35%、使用ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂后仍有症状的患者或者急性心肌梗死后LVEF≤40%，有心衰症状或合并糖尿病的患者使用MRA；不能耐受ACEI 的患者推荐用ARB；对于纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ~Ⅲ级、有症状的患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI 替代，进一步降低心衰死亡和住院［10］。
2020发布的中国心力衰竭医疗质量控制报告［28］指出，我国心衰住院患者年龄为（67±14）岁，男性占60.8%。主要病因为高血压（56.3%）和冠心病（48.3%），其次为瓣膜性心脏病（18.7%）和扩张型心肌病（16.3%）。主要合并症为糖尿病（31.5%）和心房颤动/房扑（17.6%），其中合并糖尿病患者较China-HF研究（2012年1月至2015年9月期间的数据：糖尿病21%）中的比例高［29］。
治疗药物使用方面，NYHA 心功能分级Ⅱ~Ⅳ级、达到用药指征且无使用禁忌症的心衰患者中63%入院时使用静脉利尿剂，75%出院时使用口服利尿剂；出院时ACEI/ARB/ARNI的总使用率为80.9%。HFrEF、射血分数轻度降低的心衰（heart failure with miderly reduced ejection fraction，HFmrEF）和射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者出院时β受体阻滞剂的使用率分别为82.2%、75.0% 和63.0%，螺内酯使用率分别为87.8%、77.9%和63.0%。此外，地高辛和伊伐布雷定也有不同程度的配合使用［29］。该结果与China-HF数据相比，患者出院时口服利尿剂、ACEI/ARB/ARNⅠ、β 受体阻滞剂及螺内酯使用率均有明显升高，但RAS阻滞剂应用的种类有改变：ACEI 或ARB 使用率明显下降，而ARNI使用率显著提升。
2020 年中国心力衰竭医疗质量控制报告显示，心衰患者中位住院天数为9天，相比China-HF研究（10天）略有缩短，但显著长于美国“跟着指南走-心力衰竭”（Get With The Guideline-Heart Failure，GWTG‐HF）项目报告的住院天数（4天）；患者院内死亡率为2.8%，较China‐HF（4.1%）有明显下降，与美国GWTG‐HF项目数据（3.0%）相当［28, 29, 30］。对比发现我国近年来的心衰规范化诊疗水平较前提高，整体治疗效果得到了提升，但仍存在诊疗不足及治疗不当的问题。
六、总结
SGLT-2抑制剂作为糖尿病治疗药物研发，但随着该类药物在减少HFrEF患者心衰恶化和心血管死亡风险方面获益数据的积累，国际权威心衰指南将SGLT-2抑制剂列入有心衰症状HFrEF患者的基础治疗中。针对心衰治疗给药顺序，专家基于循证提出新观点，即第一阶段同时处方β受体阻滞剂和SGLT-2抑制剂，以降低心衰恶化和住院的短期风险。期待国际指南及循证证据更新能对我国心衰治疗指南进一步完善有所裨益。
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