Mavacamten治疗梗阻性HCM再添新证据，MAVA-LTE发布中期研究结果

肥厚型心肌病(HCM)是一种以左心室肥厚为主要特征的原发性心肌病，患者的临床症状主要包括呼吸困难、胸痛、心悸、疲乏、活动耐力下降等。当伴有流出道梗阻时称为肥厚型梗阻性心肌病(oHCM)，严重影响患者生活质量。

针对oHCM的治疗，指南推荐的药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻断剂及丙吡胺。这些药物对部分oHCM患者有益，但耐受性差且存在一定副作用，并且在降低左室流出道(LVOT)压差和控制症状方面通常不能达到最佳效果。而手术等有创治疗手段的获益与风险并存。

Mavacamten是一种新型选择性心肌肌球蛋白抑制剂，能够减少肌球蛋白和肌动蛋白的桥联。EXPLORER-HCM（3期研究）试验显示，与安慰剂相比，30周时Mavacamten显著降低症状性oHCM患者的LVOT压差，并显著改善患者症状、功能状态和健康状况，安全性与安慰剂类似。在ACC 2022会议上，Florian Rader介绍了MAVA-LTE研究的结果（基于EXPLORER-LTE队列），即Mavacamten长期疗效和安全性的最新中期结果。

MAVA-LTE是一项正在进行的为期五年的研究，在EXPLORER-HCM 3期试验中完成治疗的244名患者中，231名患者(95%)被纳入了该研究。研究开始患者每天服用一次5 mg Mavacamten，在第4，8和12周基于超声心动图检查即刻测量的Valsalva动作后LVOT压差和LVEF值来调整药物剂量，第24周再次根据现场超声心动图测量的运动后LVOT压差调整剂量，如果压差高于30 mmHg，增加剂量以进一步减少压差和梗阻。如果患者出现左心室射血分数(LVEF)减低(<50%)的迹象，则降低剂量或暂时停药。

图1：研究设计

纳入的231名患者的平均年龄为60岁，女性占比39.4%（91名），92.3%的患者接受β受体阻滞剂(75.8%)或钙通道阻断剂(16.5%)，NYHA功能分级Ⅰ-Ⅲ级，中位NT-proBNP浓度为783 ng/L，中位研究时间62.3周。

图2：基线时人口学和疾病特征

使用Mavacamten治疗后，静息和Valsalva动作后LVOT压差得到了快速并持续的改善。在第48周和第84周时，与基线相比，静息LVOT压差分别降低了35.6 mmHg（比基线降低74%）和32.8 mmHg，Valsalva动作后LVOT压差分别降低了45.3 mmHg和46.4 mmHg。在第84周，83.5%随访患者的LVOT压差小于30 mmHg。

图3：Mavacamten治疗后，静息和Valsalva动作后LVOT压差较基线的变化

使用Mavacamten治疗后，LVEF减低。在48周和84周时，LVEF分别下降了7%和9%。NT-proBNP水平在第4周开始下降，并持续到第84周，在48周和84周时，较基线分别下降了480 ng/L和488 ng/L（降低了63%）。此外，在基线时，94%的患者在运动时有一定程度的气短，而48周时这一比例降低到45%。

图4：Mavacamten治疗后，LVEF和血清NT-proBNP水平较基线变化情况

在第48周时，67.5%(n=139/206)的患者NYHA分级至少改善1级，其中124名(60.2%)患者NYHA分级改善1级，15名(7.3%)患者NYHA分级改善2级。NYHAⅠ级患者的比例从基线时的6%上升到48周时的55%; NYHAⅢ级患者的比例从基线时的29%下降到48周时的4.9%。

图5：Mavacamten治疗后，第12周和第48周时NYHA功能分级较基线的变化

Mavacamten的耐受性良好，无新发或意外不良事件报告。治疗期间，201名患者(87.0%)发生共895次不良事件，其中40名(17.3%)患者发生84次与药物相关的不良事件，34名患者(14.7%)发生56次严重不良事件，其中5次与药物相关，包括3次心力衰竭和2次LVEF减低。研究期间3名患者死亡，原因分别为细菌性心内膜炎（1名）、心脏骤停（1名）和急性心肌梗死（1名），均与药物治疗无关。暴露调整后的治疗期间不良事件发生率为70.8%，根据数量、严重程度和SOC（系统器官分类），与之前的分析相比，暴露调整后的治疗期间不良事件发生率相同或更低。

图6：治疗期间不良事件的发生情况

在症状性oHCM患者中，Mavacamten治疗48周后，LVOT压差、NYHA分级和NT-proBNP水平有显著改善，与EXPLORER-HCM试验的研究结果一致。Mavacamten治疗的耐受性良好，在长期随访中未观察到新的不良事件发生。LVEF<50%风险不高于先前的报道，即使出现LVEF减低到50%以下，亦能恢复且没有后遗症。

Mavacamten是首个缓解肥厚型心肌病患者流出道梗阻的药物，可改善患者的症状和生活质量。若能维持长期有效性，有望减少此类患者有创手术的风险。

Presented by Dr.  Florian Rader at the American College of Cardiology Annual Scientific Session (ACC 2022), Washington, DC, April 3, 2022.