自上个世纪70年代以来，大量的实验和临床研究证明，在各种病理生理的情况下广泛发生磷酸肌酸（CrP代表肌酸磷酸）或肌酸水平的降低。细胞内的肌酸和磷酸肌酸浓度的降低导致产生一种心脏和骨骼肌乏力的病理状态。大量的实验和临床方面的研究已经评估了通过注射外源性的肌酸磷酸来改善心肌和骨骼肌的性能的可能性。此外，许多实验研究也已表明，肌酸磷酸可能在肌肉的能量产生和功能行使的调节中发挥着重要的作用。首先，肌酸磷酸通过与磷脂的静电相互作用维持局部腺苷三磷酸池的水平和稳定细胞膜。其次，肌酸磷酸可以降低缺氧心脏中溶血磷酸甘油酯的产生，保护肌纤维膜的心肌细胞免受缺血的损害，降低心律失常的频率，增加缺血后收缩功能的恢复。最近的研究结果已经表明，肌酸磷酸在各种临床实践中已经发挥了积极的治疗作用。肌酸磷酸的这些优点已经被应用在一些病理情况下，如心脏衰竭，急性心肌缺血，慢性缺血性心脏病，心脏手术，骨骼肌性的脾萎缩和脑缺血。本综述介绍了肌酸磷酸在细胞内的运动，肌酸磷酸补充的病理和生理学基础，及其在多种临床状况的治疗作用。本综述的主要目的是总结四十多年的大量研究的结果以提供支持肌酸磷酸在很多病理情况下的辅助治疗作用，这些病理情况可能引起细胞内能量的紊乱并进而增强能量代谢。

肌酸（简称为Cr），或甲基胍乙酸，是一种从精氨酸，甘氨酸和蛋氨酸合成的天然化合物。肉类和鱼类中均有肌酸，肌酸也可以在人类的肝脏和胰腺中内源性的生成，肝脏和胰腺均可以从头合成肌酸[1]。肌酸可以在细胞中以游离形式和以肌酸磷酸（或磷酸化的肌酸）的形式存在，这两种形式的肌酸一起构成细胞内的总肌酸池。根据埃诺和墨里森（Ennor and Morrison）[2]的研究结果，该化合物应该被命名为“磷酸肌酸”，因为它在磷酸胍类物质中包括一个典型的N-P键，而不是通过-O-键共价结合，而N-P键是磷酸化合物的主要特征。然而，考虑到在临床上“肌酸磷酸”或“磷酸肌酸”的名字被长期使用，在本综述中将继续采用这些名字，或简称为“肌酸磷酸（CrP）”。

这篇综述文章的主要目的是介绍肌酸磷酸在治疗心脏相关症状中的作用，比如磷酸肌酸在心脏停搏和各种病因引起的心脏疾病以及在其它临床适应症，如骨骼肌和神经系统疾病的康复中的保护作用。

在医学资料数据库中以本综述的关键词（如心脏停搏；心脏手术；充血性心力衰竭；肌酸磷酸或磷酸肌酸；CrP；心肌缺血；骨骼肌修复和性能）选择截至到2011年10月份的研究。从以往的关于肌酸和磷酸肌酸的研究中筛选相关的信息和资料。根据本综述文章中探讨的主题，对选定的研究结果进行综述和分类。

肌酸磷酸 [3,4]. 肌酸磷酸在高能量需求的组织，如心脏，骨骼肌和脑中起着至关重要的作用。尽管用于骨骼肌和心肌收缩的最终的能量化合物是三磷酸腺苷（ATP），横纹肌的主要能量传输介质是肌酸磷酸[3,4]。

磷酰基高能键的转移从其产生部位线粒体以代谢的方式到达能量的消耗部位；即通过肌酸激酶催化的磷酸转移酶反应（CK）的肌酸磷酸的穿梭（图1a）[4]。

在心脏中，ATP是细胞活性和心肌泵功能所必需的。ATP酶催化ATP末端的磷酸的裂解，释放化学能量，转化为功，如收缩，离子泵，以及大、小分子的合成和降解，分子的运输等，事实上，这些能量是细胞所有的功能发挥所必须的[5-7]。

因为心脏中ATP的量对于心脏的需求量来说是很少的一部分，心肌细胞必须不断地合成能量ATP以维持正常的心脏泵的功能以及细胞活力。

在横纹肌中，不仅肌原纤维的收缩是利用来自于线粒体的肌酸磷酸，而且葡萄糖的摄取[8]和蛋白质的合成系统[9]均需要来自线粒体的肌酸磷酸来提高能量。肌酸磷酸激酶消耗肌酸磷酸来提供蛋白质合成的能量，肌酸磷酸激酶定位在微粒上（微体合成肌肉蛋白）（图1b）[4]。肌酸激酶的酶利用肌酸磷酸为葡萄糖的转运提供能量，该酶定位在细胞膜上[4]。

根据Bessman 和Mohan的研究结果[4]，肌酸磷酸在刺激微粒体中蛋白质的合成方面比ATP更有效。发生在在运动过程中的游离的肌酸可以促使和增加肌酸磷酸向微粒体中流动，这反过来又可以刺激微粒体中蛋白质的合成。因此，运动和锻炼相当于蛋白质合成过程中的胰岛素刺激，都可以引起磷酸传递更多的能量到微粒体。

图1.（a）肌酸磷酸的穿梭和肌原纤维的收缩。（b）肌酸磷酸的穿梭和蛋白质的合成。ADP =二磷酸腺苷；ATP=三磷酸腺苷；CPK =磷酸肌酸激酶；CrP=磷酸肌酸；Cr =肌酸。经贝斯曼SP和莫汉C的许可转载。

PP De Deyn, B, Marescau, V. Stalon an IA Qureshi, eds.，胍基化合物在生物学和医学；1992年；第181页-186页。

许多体外和体内的心脏病理[10-12]的实验模型已经证明了高能磷酸盐代谢的变化。Hearse[10]通过在分离的缺氧灌注的工作的大鼠心脏中观察到了心肌肌酸磷酸水平的迅速降低和收缩活动的快速减少，以及ATP水平的缓慢下降。Whitman等人在离体兔子的心脏中也得到了类似的结果[11]。Pool等人[12]在肺动脉结扎诱导的右心室肥厚和充血性心力衰竭的猫中观察到右心室肌酸磷酸水平的降低，而在充血性衰竭的猫中，右心室肌酸磷酸水平的降低更大。此外，叶等人[13]在一个由主动脉瓣狭窄引起的心脏肥大和衰竭的猪模型中观察到心肌肌酸磷酸水平的下降，这与心脏肥大的严重程度有关。

在人类病理学中也已证实了实验动物模型中的数据结果。降低和降低肌酸磷酸已被证明在心肌肥大和失败，在由各种各样的原因产生的心肌肥大和衰竭中，表现出肌酸磷酸/ATP比值的下降，肌酸磷酸和ATP的绝对水平的下降。Weiss等人的研究[14]表明，正常人和患非缺血性心脏病的病人在握力锻炼期间，左心室壁中肌酸磷酸/ATP的比值没有变化，但是，在冠心病和脑缺血患者中，由于严重的左前降支狭窄或左主冠状动脉的原因，左心室壁中肌酸磷酸/ATP的比值显著的降低了40%。

图2. 总死亡率（百分比；a）和心血管疾病的死亡率（百分比；b）的Kaplan-Meier生存分析表，根据肌酸磷酸/ATP的比值，扩张型心肌病患者被分为两组(<1.60 vs. >1.60)。ATP=三磷酸腺苷；CrP=肌酸磷酸。经Neubauer S, Horn M, Cramer M 等人的许可改编。

心肌磷酸肌酸CrP/ATP的比值可以预测扩张型心肌病患者的死亡率。循环杂志。1997;96:2190-2196。

同样的，Yabe等人[15,16]在进行握力锻炼的一组严重的冠状动脉疾病患者中观察到心内膜下肌酸磷酸/ATP比值的显著降低. Conway[17]在衰竭的心肌肥厚的主动脉瓣疾病的患者具有低肌酸磷酸/ATP比值。

在扩张型心肌病患者中，Hardy等人【18】观察到心肌肌酸磷酸/ATP的比值降低了。Neubauer等人[19]报道，采用非侵入性的磷-31（31P）核磁共振（NMR）光谱进行测量，发现心肌肌酸磷酸/ATP比值的降低与心力衰竭的临床严重程度密切相关，并且其可以改善临床的补偿。以上这些数据结果也被Naveri等人证实了[20]。

此外，根据Neubauer 的研究结果[21]，心肌的肌酸磷酸/ATP的比值很重要，该比值是心力衰竭患者的心血管死亡率的独立的多变量预测因子。在2½年的时间内，对于具有正常的肌酸磷酸/ATP比值（该值优于1.60）的患者，心血管疾病的死亡率为5%，总死亡率为10%，而在肌酸磷酸/ATP比值（该比值低于1.60）降低的患者，心血管疾病的总死亡率为40%（图2）[21]。事实上，在过去的几年中，在预测总体死亡率和心血管死亡率方面，低心肌肌酸磷酸/ATP比值是比纽约心脏协会（NYHA）的左心室射血分数更好的预测因子。 

Chida等人[22]表明，心肌能量代谢也与心力衰竭患者的脑钠肽水平（BNP）密切相关。Chida等这些研究者采用快速的31P-NMR核磁共振光谱技术检测了扩张型心肌病患者，评估了血浆BNP水平与及心肌肌酸磷酸/ATP比值之间的相关性。Chida等人的研究结果表明肌酸磷酸/ATP的比值与心力衰竭的严重程度呈负相关，这是使用血浆BNP来评估的（r=–0.54, P=0.06）（图3）[22]。

根据活检标本的分析结果，心力衰竭患者的心脏中ATP水平比正常人下降25%至30% [23,24]。

根据动物模型的结果，左心室肥厚和心衰的动物中，总肌酸池的水平比正常动物低60% [25,26]。这个结果也在上世纪80年代中期的严重主动脉瓣狭窄患者[27]和上世纪90年代的严重心力衰竭的患者[28]的人类心肌活检标本中被证实了。

采用质子（1H）-核磁共振光谱的研究表明人类心脏衰竭患者的肌酸被消耗了，并且肌酸减少的幅度与心力衰竭的严重程度相关[29]。

所有这些观察的结果已经更新了人们在能源饥饿假说以及在基础和临床水平心力衰竭能量消耗中的作用的的兴趣[5,30,31]。

图3.扩张型心肌病患者中心肌肌酸磷酸/ATP的比值和血浆BNP的相关性。ATP=三磷酸腺苷；BNP=脑钠肽; creatine phosphate=肌酸磷酸; DCM=扩张型心肌病.经Chida K, Otani H, Kohzuki M,等人许可转载。

采用31P磁共振波谱测定扩张型心肌病患者血浆BNP水平与心肌磷酸肌酸和三磷酸腺苷比值的相关性。心脏病杂志。106:132-136 2006年；

充血性心力衰竭的患者表现出骨骼肌功能的降低，这似乎与中央血流动力学参数没有很强的相关性，这主要与外周血液的变化水平有关[32-35]。

31PNMR核磁共振光谱技术表明从骨骼肌血流量的变化中分离的样品中存在初级代谢的异常。在有氧和缺血两种条件下，与正常人对照相比，在轻度和中度充血性心力衰竭的患者中，训练量逐步增加的重复性的手指屈曲训练会增加患者的肌酸磷酸的消耗，并使趾浅屈肌的pH降低[36]。Mancini等人[37]的报道表明，大量的慢性心力衰竭患者中会发生骨骼肌萎缩，并且骨骼肌萎缩与锻炼能力和异常的肌肉代谢有关。Mancini等人[37]的研究结果表明，慢性心力衰竭患者经常出现明显的骨骼肌萎缩和代谢异常；骨骼肌萎缩会导致运动能力的降低和肌肉代谢的改变[37]。

骨骼肌代谢异常通常发生在脱氧肌红蛋白缺失的心衰患者中，这提示骨骼肌代谢异常不是由于在最小的心血管应激锻炼过程中的细胞缺氧[38]。

此外，采用无创性的31P-NMR核磁共振的研究结果表明，由于在充血性心力衰竭患者中存在内在的骨骼肌的异常，骨骼肌的能量的产生可能是有缺陷的。根据Lunde等人的研究结果[39]，与健康受试者相比，在运动训练过程中的心衰患者肌酸磷酸的水平会更迅速的消耗，其肌肉内的pH值也更低。此外，与健康受试者相比，在运动训练过程中的心衰患者肌酸磷酸的肌酸磷酸的合成率度也显著的延迟[39]。这表明，限制剧烈运动期间的心力衰竭患者的运动表现的主要因素可能是骨骼肌的疲劳，这与正常人是类似的，但变化是出现在一个较低的运动水平上。

从临床的角度来看，在心脏停搏期间急性心肌梗死和缺血心肌的保护是一个广受关注的问题，这个问题影响病人的短期和长期预后。心肌梗死的程度是严重心律失常和心衰发展的主要原因。实验和临床研究表明，心肌细胞中高能磷酸盐如肌酸磷酸和ATP的减少是心肌缺血的生化机制。这种肌酸磷酸和ATP的减少与心肌结构和功能的改变的病情严重程度相关。

上世纪70年代Parratt 和 Marshall首次表明了肌酸磷酸的心脏保护作用[40、41 ]。Parratt 和 Marshall发现肌酸磷酸的加入使离体心肌具有耐缺氧的作用；在分离的豚鼠心肌中，急性缺血导致活动张力和张力发展速度的逐渐减少。在4.64毫摩尔/升浓度的肌酸磷酸情况下，达到25%，50%，和75%水平的可控静息值（大约60%多）的时间是显著增加的；约60%的。这种在缺氧情况下维持收缩功能的能力在仅有肌酸或无机磷酸盐存在的情况下是不存在的[40]。在另一项体内研究中，该作者还观察到心肌缺血发生期间的肌酸磷酸的抗心律失常的作用；而预处理肌酸磷酸可以显著的降低急性冠状动脉结扎的狗的室性心律失常现象[41]。

肌酸磷酸的抗心律失常的保护作用也被其他研究所证实【42-44】。特别值得一提的是，Hearse等人[44]观察到了肌酸磷酸对再灌注引起的心律失常的显著的保护作用；Hearse等人采用一个分离的灌注的大鼠心脏来评估包括酸磷酸（10 mmol/L）在进行有氧灌注心脏灌注液（20分钟），局部缺血（15分钟），再灌注（2分钟）的作用。在这项研究中，心室颤动的发生率在对照组中从80%减少到在肌酸磷酸治疗组的10%（P＜0.001）（图4）[44]。

图4. 肌酸磷酸（10 mmol/L）对大鼠离体心脏再灌注引起的心律紊乱的发生率的影响对。CrP=肌酸磷酸。经Hearse DJ, Tanaka K, Crome R, Manning AS的许可转载。

磷酸肌酸和对再灌注诱导的大鼠心律失常的保护作用。欧洲药理学杂志。131:21-30 1986。

Sharov等人[45]通过利用家兔实验性心肌梗塞在体模型（体内的回旋冠状动脉结扎）和在小型猪（50-70公斤体重）总缺血离体心脏模型证明了肌酸磷酸的心脏保护作用。在体内模型中，肌酸磷酸降低了40%大小的坏死区，同时肌酸磷酸对坏死区域的临近区域的心肌细胞质膜具有显著的保护作用。总缺血的体外模型实验研究结果表明，肌酸磷酸对显著的保护心肌细胞膜免受不可逆性的缺血损伤并可以降低高能磷酸盐的耗竭率。

最近，Woo等人[46]在一个短暂的冠状动脉闭塞的心肌缺血啮齿目动物模型中表明，静脉注射肌酸磷酸的策略可以有效地防止心功能的不全。在肌酸磷酸预处理的动物中，与患病的动物相比，肌酸磷酸对心肌组织ATP水平（采用荧光素/荧光素酶生物发光法测定）具有显著的保护作用。研究表明，肌酸磷酸在多个时间点对多个血流动力学参数，如最大压力，最大左室dP/dt射血分数，和每搏做功都有统计学意义的改善；有趣的是，用于测量最小的左室dP/dt的舒张松弛也表现出显著地提高（图5）[46]。

图5. 正常对照动物（n=8）和肌酸磷酸动物的最低平均左心室dP / dt。对照组动物在缺血开始后经历了六分钟的显著的下降，。经Woo YJ, Grand TJ, Zentko S等人的许可转载。

注射磷酸肌酸在非体外循环冠状动脉血运重建模型中的心肌功能的保护作用。心血管外科杂志。46:297-305 2005。

低温停搏液的引入增强了心肌保护作用和改善了心脏手术病人的生存。研究表明，缺血后的心肌恢复性能和细胞内高能磷酸盐如ATP和肌酸磷酸的含量呈正相关关系。这表明在缺血期间，维持ATP和肌酸磷酸的水平可能有助于提供最佳的心肌保护。

在此基础上，Robinson等人[47]在心肺转流术和缺血性骤停的大鼠心脏模型中研究了在圣汤姆斯医院心脏停搏液中通过加入肌酸磷酸来增强心肌保护作用的潜在可行性。剂量反应的研究（肌酸磷酸 0-50 mmol／L）发现10.0 mmol／L为最佳浓度。在这个浓度下（10.0 mmol／L肌酸磷酸），在40分钟内的常温(37°C)缺血性停搏后，肌酸磷酸改善了主动脉血流和心输出量，从无肌酸磷酸的对照组的21.2%和32.8%到肌酸磷酸组的82.5%和82.6%（P＜0.001）。在肌酸磷酸组，CK的泄漏减少了68.7%（P＜0.001）。低温（20°C）缺血（240分钟）和多剂量（每30分钟）停搏液的情况下，主动脉血流和心输出量的恢复从无肌酸磷酸对照组的33.1%和42.3%提高到药物组的77.9%和79.6%（P＜0.001）。除了改善功能和减少CK的释放，肌酸磷酸还减少了再灌注的心律失常现象，显著降低了十字钳去除和正常心率恢复的时间，并完全避免了电除颤的需要。Robinson等人得出结论：“……尽管其所谓的无法进入心肌细胞，当添加肌酸磷酸到圣汤姆斯医院心脏停搏液中[47]，外源性肌酸磷酸发挥强有力的保护和抗心律失常的作用。”

Sharov等人[48]采用31P-NMR核磁共振光谱研究了肌酸磷酸对离体灌流大鼠心脏的影响。采用心圣汤姆斯医院的化学溶液使心脏骤停，在37°C使完全缺血35分钟。在10 mmol/L的肌酸磷酸存在的情况下，经过30分钟的缺血后再灌注后观察到肌酸磷酸完全恢复了心脏的功能，心肌中肌酸磷酸的含量和61%的心肌ATP含量几乎完全恢复了（图6）[48]。采用形态学分析和镧谱示踪法也证明了肌酸磷酸对肌纤维膜的保护和其完整性。缺血再灌注损伤膜允许示踪镧渗入细胞内并在心肌活检组织中被固定。在肌酸磷酸未治疗的大鼠心肌中，缺血和再灌注后，镧渗入到细胞内并示踪在位于线粒体的外膜上。相反，在肌酸磷酸灌注的大鼠心肌内，镧没有进入到细胞内并可以观测到镧，而镧只存在于闰盘内，这是肌酸磷酸对肌纤维膜的保护和完整性的进一步证明。

图6. 肌酸磷酸对缺血后高能磷酸水平和心脏工作的影响，以及在灌注大鼠心脏中德CK的释放的影响：在37°C下35分钟总缺血和在30°C下30分钟再灌注。ATP=三磷酸腺苷；CK =肌酸激酶；CrP=磷酸肌酸。经Sharov VG, Saks VA, Kupriyanov VV等人的许可转载。

外源性磷酸肌酸对缺血心肌的保护：形态和磷31核磁共振研究。[J].中华胸心血管外科杂志。94:749-761 1987。

Thelin等人[49]在常温缺血猪的在体研究中证明，富含肌酸磷酸的心脏停搏液改善了其对心肌的保护作用。与正常对照相比，在肌酸磷酸处理组有较高数目的动物被成功的从旁路中脱离，因而其心脏性能较强大，也具有统计学上具有意义的adenilate电荷电位。

关于肌酸磷酸的心脏保护作用，已经提出了不同的机制。一些学者研究了肌酸磷酸通过肌纤维膜渗透进心肌细胞的问题。

Down等人[50]和Breccia等人[51]在体外实验中发现注射32P 标记的肌酸磷酸或双标记的肌酸磷酸，组织内ATP的显著增加了，并且，标记的磷酸盐被加入到ATP中；然而，组织的吸收率较低。

以上这些数据被Preobrazhensky等人所证实[52]，Preobrazhensky等人发现，组织对肌酸磷酸的摄取量不超过200纳摩尔/分钟/克干重，缺血后只增加了2个单位的水平。这个比率比在工作的心脏中的ATP代谢更新幅度低大约三到四个数量级，这大约是1000μmol/min/g干重[53]。

然而，在这样低的速率下，外源性的肌酸磷酸可能在维持细胞内一些肌膜下渗透性的肌酸磷酸或ATP池是重要的。此外，在局部的肌酸磷酸池内，肌酸磷酸可能是影响腺嘌呤核苷酸代谢的一条重要途径，这是通过抑制核苷酸的分解代谢或活化从头合成和补救途径来实现的[54]。事实上，肌酸磷酸抑制磷酸腺苷分解代谢的酶，一磷酸腺苷脱氨酶[55]和5’-核苷酸酶[56,57]。

肌酸磷酸可以提供抗氧化保护作用，正如许多研究中一样。此外，肌酸磷酸可以减少膜磷脂的降解，减缓溶血磷脂（LPG）的形成[56]。由于磷脂降解，缺血区溶血磷脂（LPG）的积累是缺血心肌[61、62 ]电不稳定性的主要因素。

根据萨克斯Saks[63]的研究结果，肌酸磷酸的膜稳定作用可能被解释为是肌酸磷酸是一种两性离子的分子（图7）[63]。事实上，因为肌酸磷酸携带有正电荷和负电荷，它可以与膜表面的界面处的带有相反电荷的磷脂的极性头部结合。这一结果与移动结构域区域（从液相）的膜结构域向结构性的结构域（凝胶相）的转型有关，从而降低磷脂降解为溶血磷脂和脂质过氧化物的速率。

在最近的一篇综述中，同一作者和同事[64]重申了其假设，即肌酸磷酸可能在肌肉的能量调节中发挥两种重要的作用：首先，肌酸磷酸通过与分室化的CK的反应来维持局部ATP池的水平。其次，肌酸磷酸通过与脂质的静电相互作用稳定细胞的膜结构。肌酸磷酸的第二个机制是降低缺氧心脏中LPG的产生，保护心肌细胞膜免受缺血的损伤，降低心律失常的频率并增加缺血后收缩功能的恢复”[64]。

图7. 假设的肌酸磷酸与肌纤维膜界面的磷脂分子的极性头的两性离子相互作用。CrP =磷酸肌酸。经Saks VA, Kapelko VI, Ruda MY, Semenovski ML, Strumia E的许可转载

Strumia E.磷酸肌酸是临床心脏病学中的有效药物。De Deyn PP, Marescau B, Stalon V, Qureshi IA, eds.生物学和医学中的胍基化合物。John Libbey & Company;1992:239-248。

 生化证据提供的理由可以让人相信肌酸磷酸的保护作用的机制是很复杂的，在此过程中包含许多物质的参与，例如：（a）一定程度上渗透到细胞内的肌酸磷酸参与能量运输系统中的局部高浓度的ATP维持；（b）肌纤维膜的稳定性，这是由于：（i）肌酸磷酸与肌纤维膜界面的磷脂分子的极性头的两性离子相互作用，（ii）抑制磷脂的降解和LPG积累的抑制，和（iii）在心肌细胞的肌纤维膜中的5’-核苷酸酶降解过程中抑制腺嘌呤核苷酸胞的降解。

这些组件的总的作用是保护腺嘌呤核苷酸池，延迟不可逆的肌纤维膜的损伤，更有效的恢复其收缩功能，并减少心律失常的频率。

心脏停搏液的防护性能取决于三个主要组成部分：化学骤停作用，低体温，和代谢药物的附加保护作用。

圣汤姆斯医院的心脏停搏液包含可以引起心肌的快速舒张和停搏的高浓度的钾[65]。除了化学骤停作用，低温还赋予显著的心肌保护作用，这已被证明与给予的化学骤停作用具有叠加效应。

心脏停搏的第三种成分具有代谢保护作用，已经证明多种化合物具有保护心肌中高能磷酸盐的含量的作用。

Robinson等人[47]在心肺旁路和缺血性骤停的大鼠心脏模型中已经证明，在常温或低温情况下，肌酸磷酸的潜在的心肌保护作用是通过添加外源性的肌酸磷酸来实现的。

在此基础上，在成人和儿童的手术（例如瓣膜置换术，冠状动脉旁路移植术，和先天性心脏缺陷的修复手术）中已经反复证明了术前添加的肌酸磷酸对晶体和血液心脏停搏液的心脏的保护作用。在所有的这些研究中，添加到心脏停搏液中的肌酸磷酸的浓度是10 mM，这是根据动物实验的结果确定肌酸磷酸的浓度的[47]。

Semenovsky 等人[66]和D’Alessandro等人[67]首次在人体实验中探讨了肌酸磷酸的心肌保护作用。在前者Semenovsky 等人的研究中，在血液停搏液中加入肌酸磷酸导致窦性心律的更有效的恢复和减少了需要的除颤的量。与正常对照组相比，肌酸磷酸处理组的患者在手术结束时心肌中ATP的含量减少了25%，该组患者维持了手术前的高能量物质的浓度的水平。超微结构分析表明，肌原纤维的膜结构保存得较好，这可以采用镧示踪的方法清楚地观测到，尽管在人类心脏材料的研究中存在高度的异质性。

D’Alessandro等人[67]得到了非常相似的结果，结果表明，在肌酸磷酸治疗组中，除颤所需要的电功率瓦数，主动脉钳夹松弛后心脏活动恢复的时间，术后期正性肌力药物的支持以及出现心电图异常等方面均存在显著的差异。

Chambers等人[68,69]在英国伦敦的圣汤姆斯医院中做了2个临床研究。在第一项研究中[68]，患者主要做了冠状动脉旁路手术，同时浓度为10 mM的肌酸磷酸加入到了2号圣汤姆斯医院心脏停搏液中。对心肌变化的双折射的检测结果表明，在缺血后和缺血期结束后，添加心脏停搏液和肌酸磷酸组中出现明显的心肌保护功能的改善。

在第二项研究中[69]，绝大多数患者行瓣膜置换术。圣汤姆斯医院心脏停搏液1号和肌酸磷酸增强了对心肌的保护，给患者带来了直接的益处，这是通过降低术后心律失常和减少正性肌力药物支持的需要实现的。与对照组相比（单单1号圣汤姆斯医院心脏停搏液），在圣汤姆斯医院心脏停搏液1号加肌酸磷酸组中，需要将直流电击转为窦性心律的数目显著降低了（图8）[69]。因此，需要转换的总的焦耳数也显著降低了（P＜0.02）。与对照组的患者相比，补充肌酸磷酸组的患者的自发窦性心律恢复的发生率显著增加了（P＜0.05）。此外，在添加1号圣汤姆斯医院心脏停搏液和肌酸磷酸组的患者中，术后严重心律失常（心房颤动，室上性心动过速，室性心动过速）的发生率显著降低了（P＜0.05）。

此外，这项研究也探讨了肌酸磷酸对正性肌力支持的影响。添加肌酸磷酸组的患者需要正性肌力支持，与对照组比较，添加肌酸磷酸组的患者在术后好像能够更好的对这种刺激做出反应。特别需要指出的是，与对照组相比，肌酸磷酸处理组的患者显著的需要较短时间的正性肌力支持(6.5 ± 1.1 小时 vs. 24.8 ± 7.3小时, P<0.05)。

其它一些研究的结果也支持上述这些发现[70-76]。特别是，Cossolini等人[76]在年龄从9天到13岁（平均年龄33.9个月）的新生儿和儿童先天性心脏病患者开展了研究，这些患者均进行了开心手术。

图8. 圣汤姆斯医院心脏停搏液增强了肌酸磷酸的保护作用：抗心律失常作用。CrP =磷酸肌酸；DC =直流；STH1 =圣汤姆斯医院心脏停搏液1。经Chambers DJ, Haire K, Morley N等人的许可转载。

圣汤姆斯医院心脏停搏液与外源性的磷酸肌酸增强了保护作用。胸外科年鉴杂志。61期:第67页至第75页，1996。

 总之，添加肌酸磷酸到晶体和含停搏液血液的所有临床实验均证实了肌酸磷酸的心脏保护作用，这是通过以下几个方面的效应体现的：(a) 心肌肌酸磷酸和ATP水平的保护作用；（b）较高的自发性恢复的窦性心律；（c）术后心律失常的发生率较小，特别是主要心律失常的发生率特别低（Ⅲ和Ⅳ类劳恩Lown级别；Ⅲ级房室传导阻滞块）；（d）需要转换为窦性心律的除颤和/或直流冲击次数的发生频率降低了；（e）需要的正性肌力支持的减少（需要正性肌力药注射的患者减少了；剂量减少了），注射的周期减少了；（f）对正性肌力支持的反应更大了（需要这种治疗的子集）；和（g）酶泄漏的减少（CK, CKMB）。

肌酸磷酸的有氧保护作用的细胞机制[54]（肌纤维膜的稳定性，防止LPGs的形成，并抑制腺嘌呤核苷酸降解）和体内实验均证明肌酸磷酸使急性心肌梗死病变的损伤程度减少[45]，这提示肌酸磷酸在心肌梗死发生早期的几个小时内是有用的。

事实上，Ruda等人[77]已经在急性脑缺血临床模型中证明了肌酸磷酸的抗心律失常的作用，他们在60例随机选择的急性心肌梗死患者（治疗组30例和对照组30）中提供了实验证据。在症状发作的6小时内，静脉注射肌酸磷酸（IV）（2 g肌酸磷酸的静脉推注的速率为4克/小时，进行2小时输液）。二十四小时的动态心电图显示，在肌酸磷酸治疗组，室性早搏的频率和室性心动过速发作次数明显减少（图9）[77]。

图9. 肌酸磷酸组和对照组患者的室性早搏平均数（a）和阵发性室性心动过速发作（b）的比较。CrP =肌酸磷酸。经Ruda MY, Samarenko MB, Afonskaya NI, Saks VA许可转载.

磷酸肌酸降低急性心肌梗死患者的室性心律失常。美国心脏杂志。1988年;第116期:第393页-397页.。

在其它的急性心肌梗死试验中，根据以下方案或采用类似于以下方案，肌酸磷酸输液用了更长的时间：1天，静脉注射4克剂量的肌酸磷酸，随后以4克/小时的输液速率输注2小时以上；第2-6天，静脉注射4 g的肌酸磷酸，每日两次。使用这种剂量的方式，Reimers等人[78]观察了CK和CK-MB的释放量明显减少，有显著统计学意义的患者的MB-CK峰值高于100 U／L。

在许多其它的临床试验中，在肌酸磷酸处理的患者中观测到酶的释放量减少，心律失常发生的概率也减少了。1987，Scattolin等人报道[79]，治疗组与对照组在ST驼峰导致总R波减少的百分比> 0.15 mV 的百分比分别为44%和63%。在Coraggio等人的研究中[80]，他们观测到接受肌酸磷酸处理的患者的心肌损伤标志物的峰降低了，比如CK和CK-MB水平就降低了。Cini等人[81]观察到，与对照组比较，ST段的改善速度更快（P = 0.027，48小时）和室性心律失常的Lown级也降低了。1989年，Raisaro等人[82]报道，与对照组相比较，接受治疗的患者具有较低的心电图分数，心肌损伤的心电图指标。

在急性期心肌梗死期间，肌酸磷酸的使用还从未在任何临床实验中与任何明显的副作用相关，并且有camilova等人[83]的证据表明，肌酸磷酸可以安全地与血管扩张药如硝苯地平一起注射，只有可以提高治疗的效率。

最后，值得指出的是，肌酸磷酸的保护心脏的作用已经初步在所谓的“溶栓时代”被最近的原发性血管成形术的患者中被证实了[84,85]。事实上，在过去的十年中，梗死相关动脉的机械再灌注是限制急性心肌梗死最有效的手段。多亏了伊奥塞里安尼Iosseliani等人的优秀的工作[84,85]，他们的工作表明，当注射肌酸磷酸时，紧急干预手段可以得到进一步的治疗益处。这一系列的研究表明，对于随机接受冠状动脉内注射肌酸磷酸的急性心肌梗死患者，在经皮冠状动脉介入治疗期间，他们的心肌坏死的程度被显著降低了。这也被较低的肌钙蛋白I的水平所显示（图10）[84]，与没有在急性期接受任何代谢药物治疗的患者相比，肌钙蛋白I的水平与随后出现的显著升高的左室射血分数密切相关。

图10. 肌酸磷酸组与对照组的血清肌钙蛋白I的变化水平的比较。CrP =肌酸磷酸。经Iosseliani DG, Koledinsky AG, Kuchkina NV许可转载。

冠状动脉内注射磷酸肌酸可以防止心肌梗死急性期梗死相关动脉血管成形术后心肌再灌注损伤吗？介入心脏病学杂志。第6期:第10-14页，2004年。

肌酸磷酸在慢性期的缺血性心脏病中的应用是很有价值的，该种情况下肌酸磷酸的效果已经被仔细的研究了。Smilari等人[86]，Ferraro等人[87]，Cafiero等人[88]，Strozzi等人[89]和Scattolin等人[90]已经研究了肌酸磷酸的血流动力学的影响。

Smilari等人[86]采用开放的超声心动图研究评估了肌酸磷酸急性输液（1克肌酸磷酸）对20例充血性心肌病，缺血性心肌病的左心室功能，和慢性肺源性心脏病患者的左心室功能的影响。肌酸磷酸输液结束后三小时，研究人员观测到，随着分数的缩短（+ 30%）射血分数（+ 18%），心输出量（+ 17%）的增加，在舒张末期和收缩末期直径显著降低。Ferraro等人[87]研究了肌酸磷酸对慢性心力衰竭患者的影响，所有的患者均接受了稳定的药物治疗。在基线，急性输液后，和短期治疗结束后（3天）均进行了超声心动图测量。结果表明，安慰剂治疗组没有发生显著的变化，但肌酸磷酸治疗组显示，射血分数和缩短分数均显著的增加了，同时，收缩末期内径和全身血管阻力均降低了。同样的，Cafiero等人[88]注意到，大丸剂注射5克的肌酸磷酸引起所有心肌收缩力指标（包括壁应力，射血分数，和缩短分数）的显著的恶化。当治疗持续到高达6天时，研究人员观察到了心功能的显著增强。当继续治疗了6天后，心脏功能进一步显著增加。Strozzi等人[89]对慢性缺血性心力衰竭的患者进行了肌酸磷酸输液治疗（1克/天，治疗7天），他们发现舒张末期和收缩末期容积显著降低了，左室壁运动能力明显改善了。

在原发性缺血中，舒张功能的障碍可能是第一次出现的病理变化。Scattolin等人[90]研究了肌酸磷酸对舒张参数的影响。肌酸磷酸急性输液（5 g静脉注射）对20例慢性缺血性心肌病患者进行治疗，回波多普勒测量的结果表明，舒张功能参数总体得到了改善。等容舒张时间和舒张早期减速坡率也显著的改变了。作者认为，这些数据提示，在短暂的，而且是可逆的舒张功能损害时，肌酸磷酸可以被有效用于防止病情发展为收缩功能的障碍。

此外，Gelfgat[91]观察到，对缺血性心脏病患者进行静脉输注肌酸磷酸（6克）可以改善患者的运动耐受量。在运动负荷试验前静脉输注肌酸磷酸（6克）可以使运动能力增加385公斤/米，同时在运动期间，其动脉血压的增加速度较低。

心脏衰竭药物的活性和安全性已被广泛研究了，特别是， Grazioli等人[92,93]在两个关于超过2000例意大利人的多中心控制研究中对这个问题进行了探讨。

除常规治疗（洋地黄类药物，利尿剂，硝酸盐），Grazioli和Strumia [92]报道了在49个心脏病或医学部门中肌酸磷酸的影响（2克/日，静脉注射3周）。总共有1174例心力衰竭患者被随机分为肌酸磷酸治疗（739例）或不治疗组（435例）。肌酸磷酸治疗组的心力衰竭临床症状（呼吸困难，肺瘀血，和周围水肿）和缺血症状（心绞痛，使用舌下含服硝酸甘油，负向T波）明显好转。

Grazioli等人[93]在58心脏病或医学部门进行了多中心试验。在该实验中，研究者们监测了临床症状和NYHA 分级，缺血的心电图迹象和舌下含服硝酸甘油的使用情况。共研究了1007例患者，其中508例随机接受肌酸磷酸静脉注射（1克每天）共2周，接着接受肌酸磷酸肌注治疗1个月（IM）（500毫克每天）。在研究期间，与对照组相比，肌酸磷酸组的NYHA分级III和IV的患者的数量明显减少了。具体而言，在肌酸磷酸治疗15天(17% vs. 26%)和45天(9% vs. 24%)后，与对照组患者相比，肌酸磷酸治疗组中心功能分级III和IV的患者数量显著降低了（P＜0.001）（图11）[93]。在肌酸磷酸治疗15天和45天后，肌酸磷酸组心功能分级的差异有统计学意义（P＜0.001），而对照组结果则几乎不变。在肌酸磷酸处理的患者中，缺血的主要症状和体征（心绞痛，需要舌下含服硝酸甘油，和T波在心电图上的倒置），室性早搏发生跳动的发生率都明显改善了。

Andreev等人 [94], Galyautdinov等人[95], 和 Wang等人[96]的研究进一步探讨了肌酸磷酸对心力衰竭患者的作用。Andreev 等人 [94]研究了肌酸磷酸与地高辛对67例60岁以上老年慢性心力衰竭NYHA II-III级的患者（缺血性病因）的作用。联合治疗导致左室射血分数增加，全身血管阻力下降，以及在室性期外收缩、阵发性室性心动过速的频率也下降。患者的临床状态也改善了，呼吸困难程度降低了，心绞痛发作的频率减少，硝酸甘油的需要量也减少了，同时患者在运动耐量方面也得到了大幅改善。

图11. 与对照相比，肌酸磷酸组中的心功能NYHA分级Ⅲ、Ⅳ期患者显著降低。CrP =磷酸肌酸；NYHA =纽约心脏协会。经Grazioli I, Melzi G, Strumia E许可转载.

磷酸肌酸在治疗心脏衰竭的多中心对照研究。现代治疗效果杂志1992年；第52期:第271-280页。 

类似的研究结果也已经由Galyautdinov等人[95]报道了，Galyautdinov等人评估了静脉注射剂量40克的肌酸磷酸超过5天，研究肌酸磷酸对缺血性心力衰竭患者的影响。

最近已经证实，肌酸磷酸可用于辅助治疗慢性心力衰竭，它可以改善心功能，特别是左室收缩功能。王等人[96]研究了肌酸磷酸对心力衰竭患者左室功能及血浆脑钠肽水平的影响。研究人员选取了64例慢性心力衰竭患者，将这些患者随机分为治疗组和对照组。治疗组给予肌酸磷酸治疗，每日2克，共治疗14天，结果显示，与对照组相比，左室射血分数，每搏输出量和心排血量都显著改善了，脑钠肽水平也显著下降了。

肌酸磷酸的另一个可能的指示可通过小儿心肌炎显示。Yang等人[97]发现，肌酸磷酸在具有这种病的儿童（平均年龄7年零4个月）中的使用可以更有效的控制心力衰竭的症状，减少室性心律失常的数量，降低左心室的尺寸，并改善心脏收缩泵血的功能。

在健康人群中，肌酸磷酸可以明显的增加肌肉产生力的能力，延缓肌肉疲劳的发生。在肌肉hypotonotrophy的患者中，结果显示，肌酸磷酸可以更有效的恢复肌肉的营养作用和功能。

在与安慰剂的双盲研究中，Dal Monte等人[98]评价了健康志愿者中肌酸磷酸对最大无氧功率的影响。在这项研究中，肌酸磷酸给药的剂量是注射200毫克，每天两次，连续10天。与安慰剂组相比，注射肌酸磷酸显著增强肌肉产生脉冲输出的能力。

在最大程度的运动时，如“cronoscalata”（定时上坡骑自行车），在肌酸磷酸处理的业余自行车手中观察到了车手的运动性能达到了提高[99]。这些数据已经被Vorobiev等人证实，Vorobiev等人在健康受试者的最大的体力运动和长期的亚极量体力运动中证明了肌酸磷酸的作用。与安慰剂组相比，注射肌酸磷酸提高了总的运动量和无氧运动的阈值；此外，肌酸磷酸还提高了亚极量运动过程中的耐受时间（70%的最大获氧量）。

有三项研究共包括159例大腿肌肉hypotonotrophy患者，由于长期的创伤后固定，这些结果已经发表了。在这三项研究中，研究人员比较了外源性肌酸磷酸（每天静脉注射0.5克到1克左右，平均周期为20到30天）的治疗效果，同时比较physiokinesitherapy与physiokinesitherapy的单独训练效果。

Satolli and 迈凯Marchesi[101]评估了肌酸磷酸在手术和石膏固定后的骨骼肌的恢复中的作用。Satolli 和 Marchesi[101]研究了69例膝骨关节病变的大腿肌肉hypotonotrophy患者，这些由肌酸磷酸处理或未处理的患者都进行了康复训练。在生理性运动治疗期间，肌酸磷酸治疗的38例患者比31例对照组的体力和肌肉力量恢复的更快。经过30天的治疗后，两组之间的弯曲度差异为12%，扩展强度差异为16%，就力量而言，两组之间的弯曲度差异为14%，扩展强度差异为19%，（图12）[101]。

图12. 在伴随或不伴随肌酸磷酸的情况下，30天的生理性的运动治疗增加了受损肢体的弯曲和伸展的强度和功率峰值扭矩平均值。CrP =肌酸磷酸。经Satolli F, Marchesi G许可转载

肌酸磷酸在下肢肌肉hypotonotrophy病人康复中的作用。现代治疗效果杂志。1989年；第46期:第67-73页。

 同样的，Agnese等人[102]对由于胶囊韧带内的膝关节的手术重建，用从股四头肌和小腿三头肌肌萎缩石膏固定后的病人的恢复情况进行了评估。手术后用石膏模型固定60例接受物理治疗的患者，分别进行500 mg/天的肌酸磷酸治疗25天（30例）或没有接受肌酸磷酸治疗（30例）。在距离髌骨上极18厘米和10厘米处测量大腿的圆周，从距离髌骨下缘15厘米测量腿肚子的圆周，测量结果表明，与对照组比较，肌酸磷酸治疗组的肌肉质量显著增加了。

最后，研究已经表明，即使对于股骨骨折的老年下肢萎缩患者，使用肌酸磷酸也可以使肌肉的恢复得到显著的改善。Pirola等人[103]研究了30例年龄大于60岁的由股骨骨折引起的下肢肌肉萎缩的患者，这些患者有的接受了20天的肌酸磷酸（500毫克/天，皮下注射）的治疗，有的患者没有接受肌酸磷酸的治疗，这些患者都接受了生理性的运动治疗。在疗程结束时，超声检查结果显示，与仅仅接受生理性运动治疗的15例患者相比较，15例接受肌酸磷酸治疗的患者表现出净肌肉的恢复（4.4毫米与1.5毫米，P＜0.01）。

最近，人们对肌酸磷酸可能的神经保护作用进行了研究，对此问题很感兴趣。Weber等人[104]报道了肌酸磷酸对老年人急性心肌梗死心脑综合征患者的治疗作用。Weber等人的公开调查的目的是验证肌酸磷酸的使用是否可能会影响患者总体的神经和心理状态，称为心脑综合征，这种综合症在中老年急性心肌梗死前3天发生。五十例病人因心肌梗塞被收入医院的冠状动脉科室，这些患者被随机确定接受或不接受肌酸磷酸治疗（总剂量18 克的静脉注射3天）。心肌梗死后的前3天采用认知功能测试（简易精神状态检查）对患者进行智力退化方面的评价，结果表明，与对照组相比，肌酸磷酸组对心理功能具有良好的作用。肌酸磷酸治疗组也比对照组表现出较低的心绞痛和室性心律失常的发生率。注射肌酸磷酸没有造成任何的副作用。

根据Skrivanek等人[105]的研究结果，肌酸磷酸在急性缺血性卒中的治疗中发挥了作用。这项多中心研究评估了119例患者，其中大脑局部缺血的治疗在开始出现症状的8小时内进行。肌酸磷酸组的64例病人接受了肌酸磷酸治疗（总剂量34克的静脉注射，共3天），而其他的55例接受标准的脑血管药物的治疗。在第1天，第5天，第12天和第20天，分别对所有患者进行定量脑卒中损伤评分，评分参考中风评估系统（SAS）和多伦多卒中量表（TSS），和有一个CT扫描，同时在第1天，第2天和第20天进行电脑断层扫描和脑电图仪扫描。在肌酸磷酸组的64例病人中有4人死亡（6.3%），在对照组的55例病人中有9例死亡。通过中风评估系统（SAS）和多伦多卒中量表（TSS）进行临床治疗效果进行比较，结果表明，肌酸磷酸组的得分趋势更好。the asset of 肌酸磷酸was more marked in categories “consciousness,” “paresis,” and “dysarthria/ dysphagia.” 虽然使没有统计学上的差异，与对照组患者相比，在肌酸磷酸治疗组中，患者在开始进行肌酸磷酸治疗开始的3个小时内，治疗得分具有显著性差异。至于功能受损来说，肌酸磷酸的优势在“意识”，“麻痹”和“构音障碍/吞咽困难”方面更加明显。

根据Bakala和 Kalita[106]的研究结果，在非对照研究中，肌酸磷酸的耐受性良好，肌酸磷酸能改善缺血性中风的治疗效果。这些研究人员使用单光子发射计算机断层摄影法（锝-99m锝气体六甲基丙二基胺肟）在接受肌酸磷酸治疗（32克，5天）的患者中观察到了脑血流量的改善和很好的临床治疗效果。

最近，研究人员发现了肌酸磷酸在儿科患者中的可能的保护作用和可能的用途，不光心脏停搏液的加入具有这种效果。

Zhang等人[107]表明，肌酸磷酸可以改善重度缺氧缺血性脑病新生儿的血气变化。重度缺氧缺血这种情况是新生儿死亡的主要原因，因为子宫缺氧或生产时缺氧可以引起神经细胞的代谢损伤，导致脑水肿和坏死。因此，早期和适当的治疗是特别重要的。Zhang等人[107]对60例中、重度缺氧缺血性脑病的新生儿患者，这些患者被随机分到对照组（n = 30）和治疗组（n = 30）。对照组患者接受常规治疗来维持良好的空气流通，对器官血流量进行稳定，改善微循环，控制血糖在正常值的上限，维持内环境稳定，控制惊厥，对颅内压进行减压，消除脑干障碍。治疗组患者除接受常规治疗，还进行5-7天1克的肌酸磷酸治疗。结果表明，肌酸磷酸的使用显著改善了患者神经系统的症状，意识状态也恢复了，惊厥消失，肌张力正常了，原始反射恢复了，血液气体分析结果正常了。

最近，人们对肌酸和肌酸磷酸在心脏功能调节中的生理作用进行了评估和修订。降低细胞中肌酸和肌酸磷酸的含量导致肌肉和肌肉病理状态处于乏力不活跃状态。在这种情况下，注射外源性肌酸磷酸具有明显的保护作用。

许多药理方面的研究支持上述这一观点，在不同的实验模型中，注射肌酸磷酸对缺血和/或心脏衰竭呈现出明显的保护作用。肌酸磷酸的保护作用的机制是很复杂的，包括许多发挥作用的组件，这些因素共同导致不可逆肌纤维膜的损伤的延迟，对腺嘌呤核苷酸池的保存，和很好的功能恢复作用和抗心律失常的作用。

临床研究的结果也是和上述结果一致的。肌酸磷酸的明显的保护作用已经在对照研究中被证实，添加肌酸磷酸到心脏停搏液对于心脏抵御术中损伤，如降低术后心律失常的发生率，降低心脏除颤的频率，也可以减少正性肌力支持的需要。

在医疗心脏病学中，在急性和慢性心肌缺血条件下，静注或肌注肌酸磷酸可以改善患者的血流动力学反应和患者的临床状况。

此外，肌酸磷酸具有明显的稳定细胞膜的作用，而注射肌酸磷酸对于维持肌原纤维和细胞膜中局部ATP池的再生以供CK亚型反应是重要的，肌酸磷酸在这种情况下应进一步考虑和研究。

本综述总结了明确的科学证据来支持补充肌酸磷酸在临床上的意义和治疗价值，这不仅表现在心脏手术期间的保护作用，也为广泛的人类疾病，包括充血性心脏衰竭，缺血性心脏病，骨骼肌hypotonotrophy和脑缺血的靶向细胞能量障碍提供保护作用。