本文刊于:中华心血管病杂志, 2017,45(03): 190-197
作者: 胡大一 黄德嘉 袁祖贻 赵瑞平 严晓伟 王梦洪 代表SHIFT中国研究者
单位：北京大学人民医院心内科
摘要
目的
分析伊伐布雷定与慢性心力衰竭(心衰)预后研究(SHIFT研究)中国亚组数据，评估中国慢性心衰患者使用伊伐布雷定的有效性和安全性。
方法
SHIFT研究为随机、双盲、平行组设计、安慰剂对照、国际多中心临床研究，共纳入6 558例有症状的慢性心衰患者。患者满足年龄≥18岁，窦性心律，静息心率≥70次/min，左心室射血分数(LVEF)≤35%，入选前接受最佳剂量的慢性心衰药物治疗并且至少持续4周未更改，过去12个月内曾因心衰恶化入院治疗。本研究对入组患者中心率≥75次/min的中国患者进行了亚组事后分析。全部入选患者按计算机生成的分配方案通过电话互动语音应答系统随机分为2组，即伊伐布雷定组(5 mg每日2次起始，递增至最大剂量7.5 mg每日2次)和匹配的安慰剂组。收集入选者的临床基线特征。主要疗效终点为心血管死亡或心衰恶化所致再入院的复合终点，主要安全性终点包括研究中观察到的总不良事件数、心动过缓以及视觉不良反应(眼内闪光)。
结果
研究共入选2008年4月至2010年3月在中国49家中心就诊的心率≥75次/min的慢性心衰患者225例，其中伊伐布雷定组106例，安慰剂组119例，平均随访时间(15.6±5.1)个月。至研究结束时，伊伐布雷定组患者平均心率显著低于安慰剂组(71.0次/min比80.3次/min，P<0.05)，主要终点事件发生率显著低于安慰剂组[18.9%(20/106)比31.9%(38/119)，HR＝0.56，95%CI 0.33～0.97，P＝0.039]，纽约心脏协会(NYHA)心功能分级改善的患者比例显著高于安慰剂组[52.8%(56/106)比34.5%(41/119), P＝0.006 1]。伊伐布雷定组患者总不良事件数(129次，49.6%患者年)少于安慰剂组(203次，50.8%患者年)，伊伐布雷定组和安慰剂组分别有2例(1.9%)和0例发生心动过缓，3例(2.9%)和1例(0.8%)发生视觉不良反应(眼内闪光)。
结论
伊伐布雷定减慢心率的治疗作用可改善中国慢性心衰患者临床预后和心功能，且不伴有明显不良反应，本亚组分析与SHIFT总体研究结果保持一致。
临床试验注册
国际标准随机对照试验注册库，ISRCTN 70429960。
结 果
1．入选患者的临床基线特征：
研究共随机符合入选标准的中国患者341例，心率≥75次/min者共225例(66%)，其中伊伐布雷定组106例，安慰剂组119例。首例患者入组日期为2008年4月11日，末次访视日期为2010年3月31日，平均随访时间(15.6±5.1)个月，222例患者完成了计划内访视，3例患者在研究期间撤回知情同意书，没有患者失访。
患者的临床基线特征详见表1。两组患者匹配均衡，平均年龄为(55.1±12.9)岁，其中男性176例(78.2%)，平均心率为(85.4±9.3)次/min，平均LVEF为(28.7±5.3)%。导致心衰的首要原因为扩张型心肌病110例(48.9%)，其后依次为缺血性心脏病101例(44.9%)，高血压4例(1. 8%)，另有其他原因10例(4.4%)。
入选的患者中有179例(79.6%)在随机化时接受了β受体阻滞剂治疗，其余46例患者未接受β受体阻滞剂治疗的原因依次为低血压[16例(34.8%)]、哮喘[8例(17.4%)]、心功能不耐受[7例(15.2%)]、慢性阻塞性肺病[6例(13.0%)]、头晕[3例(6.5%)]、乏力[2例(4.4%)]、心动过缓[1例(2.2%)],另有其他原因[3例(6.5%)]。在接受了β受体阻滞剂治疗的患者中，24例(13.4%)β受体阻滞剂的使用剂量达到或超过指南推荐目标剂量的50%，仅2例(1.1%)剂量达到目标剂量。未达目标剂量的原因依次为乏力[81例(45.8%)]、低血压[61例(34.5%)]、心功能不耐受[25例(14.1%)]、头晕[23例(13.0%)]、心动过缓[16例(9.0%)]、呼吸困难[10例(5.6%)],另有其他原因[2例(1.1%)]。基线时β受体阻滞剂使用的患者比例和平均剂量详见表2。此外，有187例(83.1%)患者随机化时正在服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物，140例(62.2%)患者服用醛固酮受体拮抗剂。
2．两组患者治疗后心率的变化(图1)：
图1 两组患者治疗后平均心率的随访结果
伊伐布雷定组患者28 d时平均剂量为(6.9±1.2) mg每日2次，1年时的平均剂量为(6.9±1.3) mg每日2次。28 d时，伊伐布雷定组患者心率较治疗前平均降低(17.5 ± 11.5)次/min，按安慰剂组心率变化进行校正后，伊伐布雷定组患者心率的净降幅为(12.1±1.6)次/min(95%CI 8.9～15.3次/min)。随访至第20个月时，伊伐布雷定组患者心率的净降幅为(11.8±2.4)次/min(95%CI 7.1～16.6次/min)。研究结束时，伊伐布雷定组患者心率的净降幅为(8.7±1.9)次/min(95%CI 5.1～12.4次/min)。
图2 心血管死亡或心力衰竭恶化所致入院主要复合终点的Kaplan-Meier累积事件曲线
伊伐布雷定组患者发生心血管死亡或心衰恶化所致再入院的比例显著低于安慰剂组[18.9%(20/106)比31.9%(38/119)，HR＝ 0.56，95%CI 0.33～0.97，P＝0.039]，该复合终点获益主要来自于心衰恶化所致再入院的比例下降。伊伐布雷定组患者主要复合终点的改善在各预设亚组中的结果一致。
4．其他观察指标：
至研究结束时，伊伐布雷定组NYHA心功能改善至少1级的患者比例显著高于安慰剂组[52.8%(56/106)比34.5%(41/119), P＝0.006 1]，伊伐布雷定组患者的β受体阻滞剂使用比例[70.8%(75/106)]略高于安慰剂组[67.4%(80/119)]。
5．安全性分析：
伊伐布雷定组患者总不良事件数(129次，49.6%患者年)少于安慰剂组(203次，50.8%患者年)。伊伐布雷定组患者除心衰发生率低于安慰剂组外，其他不良事件的发生率均与安慰剂组相当。表5为部分不良事件的发生情况。
讨 论
基于目前的研究证据，抑制交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统过度激活的药物治疗可有效改善慢性心衰患者临床预后，成为当前心衰的标准治疗[2,3]。尽管如此，在实际的临床治疗中，由于患者在基础疾病、一般状况以及对治疗药物耐受性等多方面的个体差异，心衰患者反复住院率和死亡率仍居高不下。SHIFT研究首次证实基于目前最佳药物治疗基础上，联合应用窦房结细胞f通道选择性阻滞剂伊伐布雷定，可通过减慢心率进一步改善慢性心衰患者的远期预后[11]。该药于2010年和2015年先后获得欧洲药监局和我国食品药品监督管理局批准，应用于窦性心律，心率≥75次/min，NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级的收缩功能障碍的慢性心衰患者。本研究分析SHIFT研究中的中国患者数据，证实了在批准适应证范围内的我国心衰患者中使用伊伐布雷定的有效性和安全性。
有研究表明，心率加快是慢性心衰患者死亡风险增加的独立危险因素，平均心率每增加1次/min，心血管死亡/心衰恶化再入院的风险增加3%[13]。可能与心率加快导致的心肌耗氧增加、冠状动脉灌注减少、心肌顺应性降低以及促进心肌重构等多种病理生理机制有关[14]，当前我国指南推荐慢性心衰患者的目标心率应控制在55～60次/min[3]。β受体阻滞剂可通过抑制交感神经兴奋引起的心率加快，降低心衰患者的死亡风险。由于β受体阻滞剂兼有抑制心肌收缩力，减慢心脏传导以及收缩气道等心脏外效应，临床应用存在一定局限性。本研究观察到在已接受心衰优化治疗，静息心率仍≥75次/min的中国慢性心衰患者中，β受体阻滞剂的使用比例为79.6%，其中达到至少50%指南推荐的目标剂量和100%目标剂量的患者比例仅为13.5%和1.1%，明显低于总体研究中心率≥75次/min患者的β受体阻滞剂使用比例(分别为87.7%、54.6%和25.8%)[15]。未接受β受体阻滞剂治疗或未能达目标剂量与乏力、低血压、心功能不全等药物耐受性因素有关，我国患者β受体阻滞剂使用比例低于总体研究的原因可能与入选患者的血压较低、NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级的患者比例较高有关。伊伐布雷定通过选择性阻滞f通道发挥减慢心率的作用，对心肌收缩力和心脏传导无负面影响，心脏以外器官的靶外作用少见，更易被心衰患者耐受。本研究结果证实，与另一项在我国心衰患者中进行的注册登记研究(CHINA-HF)结果非常相似[16]，在心衰指南对β受体阻滞剂的推荐级别和内容与欧美指南保持一致的前提下，我国心衰患者的β受体阻滞剂使用情况存在比例普遍偏低，是心率控制欠佳的重要因素。在现有治疗基础上联合应用伊伐布雷定，可进一步促进我国心衰患者的心率管理，从而显著改善远期生存和再入院风险，是优化当前心衰治疗策略的一种必要补充。
本研究观察到伊伐布雷定组患者NYHA心功能改善的比例显著高于安慰剂组。与心功能正常的患者不同，心功能不全患者的心肌收缩力与心率水平呈反比，心率加快可导致心肌收缩力下降，而减慢心率可有助于心肌收缩力的提高[17]。此外，伊伐布雷定与β受体阻滞剂在同等心率降幅的条件下，可带来更长的心脏舒张期，有助于更好改善冠状动脉灌注和心肌能量供应[18]。这两种机制解释了接受伊伐布雷定治疗后如何使心脏的每搏输出量增加，以确保在心率减慢的同时维持患者的心输出量和血压不变[19]。心率减慢和舒张期延长在增加心肌血供的同时还可以降低心肌氧耗，长期应用伊伐布雷定有利于延缓甚至逆转心肌因能量缺乏诱导的凋亡和重构，减少心室收缩和舒张末容积，提高LVEF[20]。
近期有研究发现，心衰患者在出院后3个月内的死亡风险高达15%，将该时期称为心衰患者的"易损期"。进一步研究发现心衰患者出院时的心率加快与易损期内的死亡风险升高密切相关，提示在这一时间内优化心率管理的必要性[21]。因β受体阻滞剂抑制心肌收缩力和降低血压等药理学作用所限，目前我国心衰患者出院时该类药物的使用比例仅50.6%，平均心率75次/min，提示在易损期内患者的心率控制仍有很大空间[16]。Bagriy等[22]发现在慢性心衰患者住院期间将伊伐布雷定与起始剂量的β受体阻滞剂联合应用，与对照组相比使患者的心率控制更佳，心功能得到进一步改善，并有助于β受体阻滞剂剂量的上调。推测其原因与早期使用伊伐布雷定后，患者心功能改善和血压恢复有关。另一项随机对照研究ETHIC-AHF在慢性心衰患者出院前开始应用伊伐布雷定持续4个月后，也观察到相对于对照组，伊伐布雷定组患者LVEF的绝对值增加了6.7%，B型利钠肽(BNP)降低了53%[23]。这些证据进一步证实了心衰患者在易损期内心率控制的重要性。
本研究观察到伊伐布雷定的耐受性较好，心动过缓少见，可能与其自身心率依赖性的心率减慢作用有关。由于该药减慢心率的作用取决于窦房结细胞的f通道开放数量，当患者基础心率较低时，f通道开放数量较少，伊伐布雷定作用相应减弱，使心动过缓的发生风险较低[10]。另一方面，由于阻滞f通道仅能够降低细胞的自律性，对心肌细胞的传导能力无影响，因此对心房颤动患者的心室率控制少有治疗作用。应指出，本研究观察到伊伐布雷定组略高于安慰剂组的不良反应眼内闪光，是由于视网膜细胞存在与f通道结构相似的h通道受到伊伐布雷定的影响发生的功能性改变所致，该现象多数可在治疗过程中逐渐消失。
本研究仍存在一些尚未解决的问题。首先，本研究的结果是在应用包括β受体阻滞剂在内的背景治疗的情况下获得，基于SHIFT研究全部人群的另一项事后分析肯定了伊伐布雷定在未使用β受体阻滞剂或基于不同β受体阻滞剂剂量基础上，对心衰患者远期预后的有益作用[24]。由于参与研究的我国患者数量较少，未能在本次事后分析中进行不同β受体阻滞剂剂量下的疗效分析。其次，SHIFT研究并未入选舒张功能降低的心衰患者，一项正在进行的国际多中心研究(EDIFY)将评估通过伊伐布雷定降低心率对该类患者的潜在获益(EudraCT注册号2012-002742-20)。此外，SHIFT研究的一个亚组显示了伊伐布雷定对慢性心衰患者生活质量改善的有益作用[25]，该亚组未纳入我国患者，相关数据有待进一步积累。最后，BNP/N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)作为评价心衰病情严重程度和远期预后的预测因子，未在该研究中进行评估。
总之，本研究对SHIFT研究中心率≥75次/min的中国患者的数据进行了亚组分析，首次证实在中国射血分数降低的慢性心衰患者中应用选择性窦房结If电流抑制剂伊伐布雷定，可显著改善患者的心脏功能和远期预后，且安全性和耐受性良好。尽管亚组分析的患者数与终点事件发生数较少，但数据分析结果与总体研究的结果高度一致，提示伊伐布雷定有助于进一步优化当前我国慢性心衰的治疗方案，为我国数百万慢性心衰患者带来新的希望。
SHIFT研究中国研究者及其单位
SHIFT研究中国研究者及其单位(按姓氏拼音排序)：陈君柱(浙江省第一医院)，程晓曙(南昌大学第二附属医院)，盖鲁粤(解放军总医院)，高传玉(河南省人民医院)，高炜(北京大学第三医院)，郭涛(昆明医学院第一附属医院)，洪华山(福建医科大学附属协和医院)，洪浪(江西省人民医院)，胡大一(北京大学人民医院)，黄德嘉(四川大学华西医院)，李慧敏(解放军第二五四医院)，李丽(甘肃省人民医院)，李莉(上海长海医院)，李天发(海南医学院附属医院)，李为民(哈尔滨医科大学附属第一医院)，李晓东(中国医科大学附属盛京医院)，李新立(江苏省人民医院)，林英忠(广西壮族自治区人民医院)，刘小慧(首都医科大学附属北京安贞医院)，罗开亮(重庆医科大学附属第二医院)，罗明(同济大学附属同济医院)，马根山(东南大学附属中大医院)，马建林(海南省人民医院)，浦晓东(福建省立医院)，齐国先(中国医科大学附属第一医院)，齐晓勇(河北省人民医院)，宋建平(苏州大学附属第一医院)，孙跃民(天津医科大学总医院)，唐疾飞(温州医学院附属第二医院)，王海昌(第四军医大学第一附属医院)，王建安(浙江大学医学院附属第二医院)，王梦洪(南昌大学第一附属医院)，王文志(吉林大学附属第三医院)，王晓非(解放军三○六医院)，魏盟(上海市第六人民医院)，吴士尧(上海交通大学附属第九人民医院)，许顶立(南方医科大学南方医院)，严晓伟(北京协和医院)，杨丽霞(成都军区昆明总医院)，杨天伦(中南大学湘雅医院)，杨跃进(中国医学科学院北京协和医学院阜外医院)，于波(哈尔滨医科大学附属第二医院)，袁祖贻(西安交通大学第一附属医院)，张放(青岛市立医院)，张运(山东大学齐鲁医院)，张钲(兰州医学院第一附属医院)，赵洛沙(郑州大学第一附属医院)，赵瑞平(包头市中心医院)，赵水平(中南大学湘雅二医院)
参考文献（略）
±s表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的连续变量以M(Q1，Q3)表示，分类变量以病例数(%)表示，组间比较采用χ2检验。所有生存分析均基于至首起事件的时间，采用意向治疗原则，Cox比例风险模型估算治疗效应、95%CI和关联的P值，该模型纳入了1个对应随机药物组的因子，并按基线是否使用β受体阻滞剂进行校正。在Cox模型中添加对数(时间)与随机药物的交互作用，以此计算风险比例。此外，研究还根据入组患者的年龄、性别、随机分组时是否使用β受体阻滞剂治疗、心衰原因、纽约心脏协会(NYHA)心功能分级、有无糖尿病、有无高血压以及基线心率水平等因素作为预设的亚组进行生存分析检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
