本文刊于:中华心血管病杂志, 2017,45(03): 179-181
作者: 黄峻
二、伊伐布雷定的应用价值应予确认
SHIFT研究及其中国亚组分析的结果意义重大。一是证实伊伐布雷定可以成为ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂之后，又一个改善心力衰竭预后的药物。二是证实中国心力衰竭人群应用伊伐布雷定同样有效。三是改变了慢性心力衰竭药物治疗的基本理念。近20～30年传统的理念为应用神经内分泌阻滞剂尤其阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统的药物治疗慢性心力衰竭，以延缓和逆转心力衰竭的心肌重构。伊伐布雷定并不属于此类药物，表明降低心率在心力衰竭防治中同样有着重要的意义。SHIFT研究的超声心动图分支研究也表明，较之安慰剂组，伊伐布雷定组左心室舒张末期和收缩末期容量指数改变更为显著，提示左心室有缩小趋势，即减慢心率的作用有可能转化为对心肌重构有益的影响。心肌重构不仅是心力衰竭发生和发展的主要病理生理机制，也是其他心血管病和各种心血管事件发生的重要机制，伊伐布雷定在其他心血管病防治中的应用值得期待。
伊伐布雷定的适用人群。中欧美各国心力衰竭指南均依据SHIFT试验结果推荐用于慢性稳定性射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者，这是正确和合理的。该药2015年已获准在中国上市，适应证可概括为2条，一是在已应用ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂后仍有症状、窦性心律但静息心率≥75次/min、左心室射血分数(LVEF)降低的患者。二是不能耐受β受体阻滞剂的患者，可用伊伐布雷定替代β受体阻滞剂。2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南中对该药作了同样的应用推荐[3]。2012年和2016年2次欧洲心力衰竭指南对该药推荐均与中国指南相仿[4]。
2013年美国心力衰竭指南未推荐应用伊伐布雷定，原因是该药还未进入美国。伊伐布雷定于2015年在美国上市，次年即2016年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)颁布了对心力衰竭指南中药物应用部分更新的科学声明，其中主要更新之一就是推荐应用伊伐布雷定，但其适应证仅有1条，即中国和欧洲指南推荐中的第1条[5]。美国指南未推荐该药用于不耐受β受体阻滞剂患者的替代治疗，主要是还没有相关的研究证据。
三、伊伐布雷定应用的人群范围有可能扩大
随着研究的深入，伊伐布雷定的适应证和适用人群有可能扩大。HFrEF的患者依据临床状况和风险程度至少可以分为3种类型：(1)急性心力衰竭，包括初发的急性心力衰竭和急性失代偿性慢性心力衰竭，常需住院处理，属极高危的心力衰竭人群。(2)出院至3个月，可称为心力衰竭易损期，是心力衰竭的高危人群[6]。(3)此后至病情稳定的患者，为慢性稳定性心力衰竭。SHIFT研究入选的均为用药至少3个月、病情较稳定而不再增加药物剂量的患者，故属于第3种类型，这也是目前各国心力衰竭指南和药品说明书推荐的主要适用人群。
其他两种心力衰竭类型尤其易损期患者未来是否可应用伊伐布雷定？对此，SHIFT研究中国亚组数据分析的作者进行了探索性的讨论，显示了前瞻性的眼光。这两类患者和稳定性心力衰竭患者的主要差异在于病情很不稳定。急性心力衰竭阶段病情危重，死亡率极高。易损期阶段仍属高危状态，病死率和再住院率分别高达27%和42%，原因是多方面的。一项多因素分析表明，收缩压低、低钠血症、血肌酐水平高、N末端B型利钠肽原(NT－proBNP)和醛固酮水平增高均为独立的死亡风险预测指标。这一结果反映易致死亡患者往往基础状态差，包括NT－proBNP测定值较高、血液动力学状况不稳定、肾功能损害、神经内分泌过度激活以及电解质紊乱等，这是我们已知和可以理解的。与此同时，该研究还发现心率增快(>80次/min)也是与上述因素相同的独立预测指标[7]。研究还表明，易损期特点之一是患者心功能低下(LVEF低)和心率偏快，且两者间存在相关性，即心功能低下者常心率偏快，反之亦然。这就为易损期患者的处理提供了新思路。这一阶段传统的处理如积极控制心力衰竭的病因和诱因、应用可改善预后的药物、消除液体潴留、稳定血液动力学状态、矫正各种合并症等均十分重要，除此以外，显然也应重视患者的心率管理，因为心率较快的患者常预后较差。
如何有效和安全地管理易损期患者心率？通常应用的是β受体阻滞剂，但有2个问题限制其应用，一是易损期患者心功能低下，有诱发和加重心力衰竭之虞，二是β受体阻滞剂很难递增剂量，较小剂量又不足以有效控制心率。CHINA－HF研究中出院心力衰竭患者β受体阻滞剂使用比率低、心率偏快就是证明。此时伊伐布雷定有可能使用并发挥有益作用，在小剂量β受体阻滞剂基础上加用，二者可以发挥协同作用，既降低心率，又改善心功能。不能应用β受体阻滞剂患者先应用伊伐布雷定，以后酌情再加用β受体阻滞剂，同样是一个合理的选择[8]。
为什么心力衰竭易损期有可能应用伊伐布雷定？这与该药的药理作用和临床功效相关。该药降低心率从而减轻心肌耗氧量和心脏的负荷，有利于衰竭心脏的心肌储备能力的恢复，这样的有益作用与β受体阻滞剂相仿。但该药减慢心率使心室舒张期延长，回心血量增加，从而增加了心脏的每搏搏出量，而每分钟心搏量与用药前相比大致持平，亦即对心力衰竭患者即刻和长期的心功能并无不利影响，此种状况恰可区别于β受体阻滞剂。而且，迄今研究并未发现该药会降低血压，实际上SHIFT研究的事后分析中伊伐布雷定组患者较之安慰剂组收缩压轻微升高约2 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，这也是不同于β受体阻滞剂的。伊伐布雷定的这些作用特点决定了该药在理论上应用于易损期不会有不良的血液动力学影响，不会加重和诱发心力衰竭。
四、心力衰竭的心率管理值得重视
多年来心血管疾病的心率管理一直是热点问题。可以肯定，心率增快对心血管病患者是一个危险指标，但尚无确切证据即随机对照临床试验(RCT)的证据表明，降低心率本身可以改善此类患者临床预后，即降低全因死亡率和(或)心血管死亡率。但心血管病患者长期暴露于心率增快之下，其预后不良的风险增加则是肯定的[9]。在各国的心血管病指南中尚未明确提出有关心率管理的建议，主要因为尚欠缺RCT证据。
SHIFT研究首次证实单纯降低心率对心力衰竭患者有益。这一结果在中国亚组数据分析中也得到证实，慢性心力衰竭患者应用伊伐布雷定在15.6个月的随访中平均降低心率约12次/min，预后得到改善。意味着对于中国心力衰竭患者心率增快不仅是一个危险指标，也是危险因素，降低窦性心律心力衰竭患者的静息心率应成为不可或缺的基本治疗举措。
在揭开心率和心血管病防治的关系上SHIFT研究走出了重要的一步，虽只局限于慢性HErEF，仍有着深刻的临床意义。这是一个多年未解的难题。应用伊伐布雷定治疗冠心病的临床试验得出矛盾的结果，有阳性的(BEAUTIFUL研究)，也有阴性的(SIGNIFY研究) ，有必要做进一步的分析和研究。伊伐布雷定并未在高血压患者中做过研究，主要囿于伦理原因，该药并非降压药物。但在我国高血压患者中心率>80次/min的人群超过1/3，迄今的一系列研究也清楚表明高血压伴心率增快患者常预后较差，心血管事件包括心肌梗死、卒中等发生率较高。开展高血压伴心率增快患者的前瞻性RCT研究是必要的。
五、中国学者应走在伊伐布雷定和心率研究的前列
如前所述，在心力衰竭领域中伊伐布雷定未来扩大适应证和适用人群完全有可能。中国和美国批准的应用人群仅限于心力衰竭，欧洲还批准该药用于冠心病。2016年欧洲心力衰竭指南中也将该药推荐应用于心力衰竭伴心绞痛患者，即作为应用β受体阻滞剂后仍不能控制心绞痛时应首先加用的药物。未来在心力衰竭之外的其他心血管病和非心血管原因的疾病中应用，也是可以期待的。当然，所有这一切均应基于坚实的研究和证据。
我们应该努力向前。伊伐布雷定是一种新药。全球的学者对于此种迄今唯一减慢心率的药物兴趣浓厚，对于该药的研究方兴未艾，聚焦于探索心血管病与心率的关系，在各类HFrEF患者中的应用，在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)中的应用，以及在伴心率增快的其他心血管病和非心血管病中的应用等。中国和其他国家都处于同一起跑线上。我国有全球最大的心力衰竭人群，有庞大的心力衰竭危险人群如高血压、冠心病、糖尿病、肥胖、吸烟等。我们应积极开展大样本RCT研究，组织广泛合作的注册登记研究，利用已广泛覆盖的医保体系及其资源做好大数据的分析工作。积极探索这些问题不仅是提升我国心血管防治水平的需要，也是我们走向世界，为全球心血管事业做出贡献的重要机遇。
参考文献（略）
