对于慢性心力衰竭患者，心率的持续增快会导致心肌耗氧量增加1、心肌收缩力降低2、心室后负荷增加3、心肌灌注减少4，这些因素会使慢性心衰不断进展5。然而，心衰的恶化又会导致心率进一步增快，形成恶性循环，增加住院和死亡风险6。心率增快是心衰患者预后不良的独立危险因素6，因此，心率管理对于慢性心衰患者至关重要，降低心率可改善患者症状和预后7,8。
伊伐布雷定是首个窦房结If电流选择特异性抑制剂，具有单纯减慢心率的作用，对心肌收缩力和心脏传导无明显影响9。既往SHIFT研究已证实伊伐布雷定可减慢心率并降低心衰患者复合终点（心血管死亡和因心衰恶化而住院）的发生率7。最新的ACC/AHA、ESC和中国心衰指南均推荐心衰患者在现有标准治疗方案基础上，若窦性心率仍然大于70次/分，则联合应用伊伐布雷定10-12。目前支持伊伐布雷定在中国人群中使用的主要证据仅来自于SHIFT研究的225例患者的中国亚组分析，在真实世界临床治疗方案背景下，伊伐布雷定对中国慢性心衰患者的疗效和安全性如何尚缺乏大样本的数据，基于此，我们开展了POSITIVE研究。
我们将截至2019年10月31日结束试验的受试者的数据进行了期中分析，相关结果在第十四届东方心脏病学会议(OCC2020)上进行了发布，并于2021年12月正式发表于《American Journal of Cardiovascular Drugs》期刊。
一、研究设计13
POSITIVE研究是伊伐布雷定在中国上市后的首个大规模、多中心、前瞻观察性研究，纳入接受伊伐布雷定治疗的慢性心衰患者，通过监测使用伊伐布雷定后的临床特征和安全性指标，评估该药在中国慢性心衰患者中的有效性和安全性。
患者的入选标准包括：在纳入前3个月LVEF（左室射血分数）≤40%；NYHA（纽约心脏病协会）II、III或IV级；窦性心律，静息心率≥75次bpm（次/分钟）；必须已接受过心衰的标准治疗（β受体阻滞剂或其他的治疗[如果β阻滞剂不耐受或有禁忌]）；符合我国伊伐布雷定的适应证标准；开始接受伊伐布雷定治疗。伊伐布雷定初始剂量为5mg Bid（一日两次），≥75岁患者初始剂量为2.5mg Bid，后续研究者可基于患者心率调整剂量，最大剂量为7.5mg Bid。分别在基线、1个月(M1)、6个月(M6)对患者进行随访。研究的主要终点为伊伐布雷定治疗6个月后的心率变化，次要终点为NYHA功能分级、KCCQ（堪萨斯城心衰调查问卷）评分、BNP、NT-proBNP（N末端B型利钠肽原）和LVEF水平的变化以及不良事件的统计。
二、研究结果13
患者基线特征：截至2019年10月31日，655例患者被纳入研究，并纳入全分析集分析。进入首次访视后1个月和6个月的受试者分别为554例(84.6%)和449例(68.5%)。平均年龄为54.9(±15.0)岁，男性507(77.4%)例，平均心率为88.9(±12.4)次/分，平均LVEF为30.9(±7.2)%。大多数患者心功能分级为NYHA Ⅱ级或Ⅲ级(n=511, 78.0%)，几乎所有患者都接受了β受体阻滞剂(85.3%)和/或醛固酮受体拮抗剂(88.5%)的治疗。
主要终点：
心率降低：在首次访视后1个月和6个月心电图心率相对基线降幅的均值及95%CI分别为13.2(11.2, 15.2)次/分和14.5(11.8, 17.2)次/分，各访视心率较基线变化均具有显著性统计学差异(P<0.001)，见图1。
图1 平均心电图心率的变化
* P < 0.001versus baseline.
次要终点：
临床症状和生活质量改善：首次访视后1个月和6个月的KCCQ问卷的临床症状得分和生活质量总得分情况总体均较基线增高，且差异均具有统计学意义(P<0.001)，见图2。
图2 KCCQ评分变化
心功能改善：与基线相比，NYHA心功能分级在两次访视中均有显著改善，P值均＜0.001，见图3。在6个月的治疗期间内，与基线相比，NYHA分级至少改善1级的患者在M1时为58.3%，M6时为63.1%。
图3 NYHA心功能分级的变化
* P < 0.001versus baseline.
BNP和NT-proBNP水平改善：BNP和NT-proBNP水平较基线有所降低，但无显著差异，见图4。
图4 BNP和NT-proBNP水平的变化
LVEF水平改善：LVEF水平较基线呈升高趋势。
安全性指标：总体有205例(31.3%)受试者观察到359起治疗后出现的不良事件。有44例(6.7%)受试者报告了60起与研究药物相关的治疗后出现的不良事件。与说明书描述的不良反应基本一致。
三、研究结论13
POSITIVE研究期中分析结果显示，在标准治疗方案基础上联合伊伐布雷定治疗（包括出院前起始）6个月有效地降低了中国慢性心衰患者的心率，改善了NYHA心功能分级、症状和生活质量，且治疗安全性良好。
四、专家点评
POSITIVE研究是伊伐布雷定在中国上市后的首个大规模、多中心、前瞻观察性研究，期中结果的发布给中国慢性心衰患者的治疗方案提供了非常有意义的指导价值。从研究结果中可以看出，在标准治疗方案背景下窦性心率仍然大于70次/分应用伊伐布雷定，能有效降低慢性心衰患者的窦性心率，并在治疗6个月时获益显著，尤其是对于心率管理困难重重的易损期心衰患者，在出院前或门诊尽早联合伊伐布雷定治疗均可帮助实现心率控制，改善临床症状、生活质量及心功能，具有良好的安全性及耐受性。这一结论与既往伊伐布雷定的随机对照试验结论一致，应用伊伐布雷定的获益在真实世界研究中得到了进一步验证，希望未来全文数据的发表为中国慢性心衰患者应用伊伐布雷定提供更多的证据，期待新的证据可以指导临床更加优化和规范心衰治疗方案，为更多心衰患者带来获益！
丁文惠，北京大学第一医院心血管内科，主任医师，教授，博士生导师。
兼任中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员；北京医师协会高血压专业专家委员会常务委员；北京医学会内科学分会常务委员；中华医学会老年医学分会心血管专业学组委员；中国老年医学会高血压分会委员；中华内科杂志、中华临床医师杂志、中华心力衰竭心肌病杂志、中华老年心脑血管病杂志、中国心血管杂志、中国糖尿病杂志、中国临床药理学杂志、中国医刊杂志编委。
以项目主持人获得和完成国家自然科学基金；国家十一五科技支撑计划；北京首都发展基金；国家教委基金资助课题8项。在国内外发表学术论著195篇。主编、参编专著及教科书20部。“缺血予处理的细胞保护及其分子机制研究”获教育部、科技部三等奖；“血管内皮损伤机制及其保护的实验研究”获科技进步一等奖；“中国人群冠心病优化治疗的研究” 获华夏科医学技科一等奖。“基于大内科层面临床型研究生临床技能培训和评估体系的建立”获北京大学教学成果一等奖。
经历内科、心血管内科、心血管介入诊疗、心血管重症诊治工作43年，有丰富的心血管疾病诊治的临床经验。尤其对心血管疑难、重症的诊治有丰富的经验和娴熟技能。
参考文献
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