引用本文: 张宇辉, 夏云龙. 《美国心脏病学会杂志：肿瘤心脏病学》第二期精彩呈现 [J] . 中华心力衰竭和心肌病杂志,2019,03( 04 ): 225-227. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-3076.2019.04.007
JACC肿瘤心脏病杂志第二期如约而至，较第一期相比，在文章数量上增加到30余篇，在形式上依然延续论著和述评同时展现，在内容上更加丰富多彩，内容涉及肿瘤心脏病的诸多领域，其中对于肿瘤心脏毒性的心脏功能方面的相关文章最多，包括非蒽环类化疗药物治疗导致肿瘤相关心功能障碍、探索依普利酮对接受蒽环类化疗的乳腺癌患者舒张功能的影响、围生期心肌病和肿瘤的相关性、远端缺血预处理减轻阿霉素给药后心脏不良重塑等；肿瘤合并冠心病患者介入治疗后缺血和出血情况分析；高血压在肿瘤患者和幸存者中的流行病学、诊断和管理；心血管代谢综合征与前列腺癌的相关性；奥希替尼的心脏毒性和心脏风险研究；免疫检查点抑制剂相关不良心血管事件研究；对转甲状腺素心脏淀粉样变性患者的最佳预后评估研究；肿瘤心脏病综合管理方面如肿瘤心脏病的预防、缓和医疗、社区医院的肿瘤心脏病学发展、全球心脏肿瘤学峰会及肿瘤心脏学十大优先事项的介绍等，体现了目前肿瘤心脏病领域研究的热点纷呈和成果。以下将要点予以介绍：
1．围生期心肌病中增加的肿瘤患病率：
一项共计纳入236例患者的欧洲围生期心肌病（PPCM）队列研究表明，与一项德国癌症注册登记研究中年龄匹配的女性患者相比，整体PPCM队列的癌症风险增加15倍，在PPCM合并癌症患者中有43%存在导致扩张型或肥厚型心肌病或癌症易感综合征可能致病或致病基因的变异，这些基因变异均与脱氧核糖核酸损害应答相关。但是这一研究发现，仍需要更大规模的注册研究来证实PPCM与癌症之间的联系。
2．骨髓移植后发生双心室功能障碍：
骨髓移植后5年心力衰竭（心衰）患病率约为5%，而10年时心衰患病率则增至10%。因此，以蒽环类药物（AC）为基础的化疗和血液系统恶性肿瘤的骨髓移植治疗应仔细考虑潜在的心脏毒性。对于骨髓移植患者的心脏功能障碍评估，传统的超声心动图功能测量左心室射血分数（LVEF）和右室面积变化分数似乎不如双心室应变分析左室整体纵向、环形应变和右室纵向自由壁应变灵敏[2]。
3．依普利酮可能不能预防蒽环类药物所致舒张功能异常：
ELEVATE是一项前瞻性、单中心、随机、安慰剂对照研究。目的是探索依普利酮对接受含蒽环类药物化疗的女性乳腺癌患者心脏舒张功能的影响。但是因为该研究在中期分析时未达到预期目的而被迫中止，失败原因主要包括样本量小，较预期更小的e′平均变化值，观察时间较短。
4．运动可降低蒽环类药物导致的心脏毒性：
该研究为一项单中心、非随机临床试验，对接受蒽环类药物（AC）化疗的乳腺癌患者随机进行常规护理或运动训练干预，研究发现所有受试者化疗后心脏磁共振检查T1-mapping均反映心肌炎症和/或早期纤维化，运动组在治疗后左室长轴应变（GLS）无明显变化，而对照组在AC治疗后GLS绝对值明显降低，显示在左心室射血分数显著改变之前，整体纵向应变已经发生变化，证实有计划的运动确实减少了AC对GLS的负面影响，表明运动在AC治疗过程中具有有益的和潜在的心脏保护作用，可能减轻化疗所致损伤。
5．远端缺血预处理可减轻阿霉素所致小鼠严重心肌重构和死亡率：
ERIC-ONC（远端缺血性调节在肿瘤学中的作用）研究表明，在推注阿霉素（DOX）前1小时接受远端缺血预处理（RIPC）的小鼠存活率明显增加，作用机制上涉及多个已知靶点。同刊评论指出儿童肿瘤患者通常无心血管疾病危险因素，但是心脏毒性高危人群，可能是从RIPC心脏保护中获益的理想患者，但需要临床试验验证。此外，为了使RIPC的保护效果达到最优化，在选择接受DOX持续给药的肿瘤模型时需要仔细考虑以下内容：1）癌症的类型和阶段；2）这些干预措施对心脏影响的时程；3）癌症细胞毒性，心脏毒性和调节作用的细胞机制之间的潜在相互作用。
6．免疫检查点抑制剂与肺癌患者主要心血管不良事件（MACE）风险研究：
该研究为单中心的队列研究，回顾性分析了252例经病理证实的肺癌患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）或者非ICIs治疗的情况。在6个月的中位随访中，13.3%的ICIs治疗患者发生MACE事件，中位发生时间为51天，ICIs与肺癌患者发生MACE的风险增加无明显相关性。ICIs相关的心脏毒性与血清肌钙蛋白和B型利钠肽的升高相关。在ICIs治疗前接受过或联合血管内皮生长因子抑制剂（VEGFIs）或酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）患者，以及与VEGFIs或TKIs联合治疗的ICIs患者发生MACE的风险增加。
7．奥希替尼的心脏毒性回顾性研究和风险告知：
奥西替尼具有一些优势，已经成为治疗表皮生长因子突变非小细胞肺癌的一线治疗的优选。本研究在FDA不良事件报告系统（FAER）数据库中检索2016年~2018年期间的数据，结果发现奥希替尼在心衰、房颤和QT间期延长的比值比（OR值）均明显高于其他同类靶向药物，将两个奥西替尼随机试验数据合并后与对照组比较，奥西替尼增加心衰及QT间期延长风险值分别为2.7和2.6。同刊述评指出，奥西替尼可以引起心脏毒性，但这种心脏风险不足以改变临床处方奥西替尼，应重点强调应用奥西替尼前的基线评估、治疗中的监测观察，及时早期发现严重不良事件以便干预。对于无症状的左心室射血分数下降是否改变监测频率及药物减量仍无定论。
Bern PCI注册登记研究连续入选了2009年~2017年间行PCI治疗的13 647例患者，其中含1 368例（10%）肿瘤患者。通过倾向匹配分析发现，在器械相关性复合终点事件方面两组比较无统计学意义，然而心原性死亡和BARC2-5型出血事件在肿瘤患者中发生率更高。肿瘤诊断1年内行PCI是PCI术后1年内心原性死亡和BARC2-5型出血事件的独立预测因素。同期述评指出，这一研究结果支持在肿瘤患者合并不稳定型冠脉综合征时应用PCI是安全有效的治疗策略，但治疗后出血风险增加就使得如何优化治疗策略，降低出血风险成为重中之重。
前列腺癌与心脏代谢综合征之间的联系尚未被完全阐明，有研究表明与代谢综合征相关因素如肥胖和高血压等的相关性，目前没有明确的策略来预防和管理前列腺癌患者的心脏代谢综合征。最近一项来自美国全国住院患者样本的回顾性分析也表明，前列腺癌是PCI患者中最常见的恶性疾病之一。雄激素剥夺方法作为前列腺癌治疗的主要组成部分，已知会增加几种心脏代谢危险因素的风险，如血脂异常、体脂和血糖异常。正确处理潜在的代谢综合征，优化心血管风险的管理和心血管疾病的预防，对前列腺癌的预防和治疗有益，同时降低前列腺癌治疗中的心脏毒性和最大限度地拓宽肿瘤治疗空间。
肿瘤患者和幸存者的心血管疾病负担比一般人更重，其心血管疾病的风险升高部分程度上归因于高血压，这是由于肿瘤的患者在确诊之后其高血压的发病率比较高，化疗是高血压的独立危险因素，许多化疗药物会直接影响血管内皮功能、交感神经活性和RAAS活性，也会产生肾脏毒性。对于肿瘤患者，在诊断和管理高血压时需要准确的血压测量，同时也要考虑一些潜在的混杂因素，例如辅助治疗和急性疼痛（可能导致血压值短暂升高）。家庭血压监测有利于纵向监测血压变化、调整降压药物的用量，是有效的血压监测方式。医生在为肿瘤患者选择降压药物时，应充分考虑到肿瘤本身和肿瘤治疗相关的疾病和靶器官损害（例如：有无蛋白尿），同时也应考虑药物间的相互作用，合理用药，从而改善肿瘤患者的预后。
淀粉样变性：轻链型心脏淀粉样变性在美国发病率约为每10万人1例，患病人数<10 000人。对于淀粉样变患者，心脏受累是主要死亡原因。钠尿肽水平升高，伴随着进行性泵衰竭，泵衰竭往往最终导致心电机械分离。β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素系统拮抗剂对免疫球蛋白轻链（AL）型淀粉样变患者耐受性较差。AL型心脏淀粉样变性中的钠尿肽在治疗未达到血液学缓解时不会显著下降，只有在抗浆细胞治疗后轻链水平下降时钠尿肽才会下降。转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变性（ATTR-CM）也是导致心力衰竭的一种淀粉样变性。可综合各种临床评估（心脏功能评估表现较差、特定的基因型和合并症，如肾功能障碍）、生物标志物（肌钙蛋白和NT-proBNP）和影像学（超声指标如LVEF、心肌收缩分数、每搏指数或心室应变，核素和核磁如迟缓钆增强成像和细胞外容积）的数据，以更好地预测ATTR-CM患者的预后。
预后评估对治疗策略有指导意义。预后不良的危险因素较少以及疾病早期的患者往往有良好的短期生存（中位生存>5年）。新疗法如tafamidis，有可能改变ATTR-CM的自然病程并显著延长生存期。这些患者应被及时转诊，以考虑新的治疗方法。有多项预后不良危险因素的患者预后较差，中位生存期估计约为3~5年。对于这些患者，与那些风险因素较少的患者类似，应立即考虑采用新疗法和/或转诊进行临床试验。如果患者在经过最佳治疗后仍继续恶化，则应在病情发展到不可逆转的多器官衰竭或恶化的共病状态而无法接受移植之前，考虑进行心脏和/或心-肝移植。
1．姑息治疗：
姑息治疗的概念框架在肿瘤学和心脏病学中是一致的（即急性期管理、慢性期管理、心理社会问题、存在及精神上的关注），这是对患者症状和并发症支持治疗的焦点。姑息治疗与生活质量和症状的改善存在相关性。癌症合并心力衰竭的患者关于转归（高死亡率下的症状性姑息治疗）的决策与整体预后的背景下的抗肿瘤治疗（生存和缓解疾病症状的治疗）是相同的。在这一领域的肿瘤医生、心血管病医生、全科医生及培训者应该互相合作将这一治疗方式纳入常规治疗中。姑息治疗、临终关怀教育和实践需要通过更多的培训来弥补预计的专科医生的短缺。随着癌症患者和心血管疾病幸存者的数量不断增加，需要一种以患者为中心评估心血管和肿瘤获益及风险的综合的方法控制和改善患者的症状。未来姑息治疗将发挥重要的作用，但治疗的模式、患者群体、转诊方式和治疗策略仍需进一步探索。令人欣慰的是，姑息治疗的许多成果已经在肿瘤和心力衰竭领域出现，我们期待这些经验可以应用于肿瘤心脏患者群。
2．在社区医院制定肿瘤心脏病学计划：
目前，癌症专科研究中心和其他大型医学中心无法覆盖所有肿瘤患者。由Muhlenber医院牵头的项目旨在为社区医院中实施多学科肿瘤心脏病学计划提供一个框架，从2015年开始至今，取得了很大的成功，治疗了大量通过网络或相关部门的内科医师介绍来的肿瘤心脏病患者，且每年以50%的平均速度增长。从目前成果来看，在社区医院建立一个多学科的肿瘤心脏病学计划是一个可行的目标，能够覆盖并帮助更肿瘤心脏病患者，为他们提供更便利的治疗与护理，优化这些患者的心血管管理，实现肿瘤科医生和心脏病专家的共望。
3．肿瘤心脏病学心血管疾病的预防框架：
心血管疾病（CVD）是导致美国1 500万癌症幸存者死亡的主要原因。肿瘤患者和幸存者患CVD的风险增加，这可能是由于癌症治疗手段的提高和CVD危险因素的增加。肿瘤的治疗是高血压发病或恶化的重要危险因素，鉴于针对癌症患者高血压治疗目标值的证据有限，抗高血压治疗在癌症患者中需要个体化，需要考虑到癌症和癌症治疗的效果。除了血压管理之外，临床医生还应该为癌症患者的肿瘤心脏病框架扩展到心血管疾病危险因素的管理ABCDE，管理CVD危险因素，包括：风险评估、抗血小板/抗凝治疗、血压、胆固醇、戒烟、饮食和体重管理、糖尿病预防和治疗以及锻炼等。高级心脏肿瘤学康复（CORE）是基于传统的心脏康复。CORE提供多模式心脏康复计划，包括运动、营养咨询和风险评估，以防止心血管事件的发生。
夏云龙教授
大连医科大学附属第一医院
张宇辉教授
中国医学科学院阜外医院
