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从分子到临床，抗心衰First-in-class新药VericiguatIII期获成功｜ACC.20速递

点击量：   时间：2020-03-30 18:30

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导语

 

美国东部时间3月28日上午，在ACC.20/WCC网络在线发布大会上公布了第一项专门针对慢性心衰恶化的大型全球研究——VICTORIA研究的详细结果：在联合心衰标准治疗时，Vericiguat可显著降低近期出现心衰恶化事件的慢性HFrEF患者的心衰住院和心血管死亡的复合终点风险。该研究文章全文同步在《新英格兰医学杂志》发表，同时《循环杂志》发表了研究述评。

 

对于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）这一患者人群，尽管治疗手段的进步在一定程度上降低了死亡率和发病率，但这些患者的预后仍然较差。此外，心衰所导致的反复住院和频繁发作也预示着生活质量的下降和预后的恶化，因此亟需新的药物治疗来打破这一局面。VICTORIA研究是第一项在近期出现心衰恶化事件的慢性心衰患者的大型全球临床研究，探索了新型药物Vericiguat对此型心衰患者的影响，有望开拓现有的心衰治疗新格局。

聚焦NO-sGC-cGMP信号通路，抗心衰新药sGC激动剂VericiguatIII期获成功
临床前和临床研究已经表明，NO-sGC-cGMP信号通路是慢性心衰恶化、心衰治疗的潜在靶点。在生理条件下，该信号通路是心肌力学、心脏功能和血管内皮功能的关键调节通路。临床上已采用的治疗药物有机硝酸盐或其他NO供体药物（能够在体内释放出NO而具有生理活性的药物），但是由于这些药物作用时间短，会产生耐药性，以及NO会与许多生物分子发生非特异性的相互作用，都使得吸入NO及服用NO供体药物不适合作为治疗心衰的长期疗法。首创（first-in-class）新药Vericiguat是一种半衰期较长的sGC刺激剂，临床前和临床研究表明，基于其直接血管舒张特性，以及靶向心肌的顺应性，舒张功能，内皮功能以改善血管调节，心室-动脉等特性，且安全性及耐受性良好，非常适合作为HF药物治疗新靶点[1]。
 
此次2020年ACC会议上公布的III期VICTORIA研究[2]是一项多国际中心、平行、双盲的随机安慰剂对照研究，由加拿大VIGOUR中心和杜克临床研究所合作开展，在欧洲、中国、日本和美国等42个国家和地区的600多个中心进行。共纳入了5050例HFrEF患者，按照1:1比例将患者随机分为两组，在联合心衰标准治疗背景下，分别给予Vericiguat和安慰剂治疗。旨在评估于标准治疗背景下，Vericiguat是否可降低HFrEF患者心衰住院或心血管死亡的发生。
 

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图1. VICTORIA研究设计[2]
 
Vericiguat 可显著降低心衰住院风险
 
结果显示，与安慰剂相比，Vericiguat可显著降低心血管死亡心衰住院的复合终点（主要终点）风险（HR 0.90，95% CI 0.82-0.98，P=0.019）（图2），以及心衰住院风险（HR 0.90，95% CI 0.81–1.00，P=0.048）（图3A）；心血管死亡风险呈下降趋势（图3B）。次要终点里显著降低了全因死亡和心衰住院的复合终点发生率（HR0.90，95% CI0.83-0.98，P=0.021）（图4）。
 

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图2. 心血管死亡和心衰住院的复合终点结局（主要终点）

 

 

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图3.心血管死亡风险结局(A)和心衰住院风险结局(B) (次要终点)
 

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图4. 全因死亡和心衰住院复合终点结局（次要终点）
 
Vericiguat安全性及耐受性良好
 
安全性数据显示，与安慰剂组相比，Vericiguat组患者症状性低血压发生率略高，整体不良事件发生率两组无显著差异，且Vericiguat组在肾功能与电解质方面无不良事件发生；在12个月时，有89.2%的患者接受了10 mg治疗目标剂量，在高合并症人群中仍然有很好的耐受性，由此可见，Vericiguat10 mg，每日1次，安全性及耐受性良好。
 “起跑线”不同，VICTORIA研究与其他抗心衰新药研究带来的临床启示如何解读？
近20年间，有许多针对心衰的临床研究结果陆续发布（图5），包括2007年以来批准了两种抗心衰的新药，更多药物的出现毋庸置疑给HFrEF患者带来了更多获益，也带来了更多的选择。VICTORIA研究与既往HFrEF的大型研究采用了基本一致的研究终点，但在不断增强的背景治疗基础上，取得了同样的改善心衰预后的结果。
 

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图5. 近20年间，有许多针对心衰的临床研究结果陆续发布（摘自McMurray JJ. Eur Heart J. 2015;36(48):3467-70.）
 
评估临床研究，比较重要的一点是研究入组的患者基线情况差异。不同研究纳入的随机分组的患者状况如何，能否代表当今临床实践中普遍存在的HFrEF患者？因此，通过比较近期二项HFrEF研究，可以更加深入了解Vericiguat治疗的获益-风险，为临床治疗慢性心衰患者提供新的思考方向和治疗策略。
 

1.三项研究各自侧重不同的基线人群：根据研究药物不同的治疗靶点和药理学特点，设计了不同的入选标准，因此体现出不同基线特点和各自侧重的临床获益人群。

 
1) PARADIGM-HF试验中，纳入了8442例NYHA心功能II～IV级、LVEF<40%(在试验1年后被修改为≤35%)的HFrEF患者，所有患者都接受了稳定剂量的β受体阻断剂和ACEI（或ARB）至少4周，随机接受沙库巴曲缬沙坦钠及依那普利治疗，研究显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠可降低心血管死亡和心衰住院的复合终点。
 
2) DAPA-HF研究[4]是继PARADIGM-HF研究5年后，同样获得降低心衰患者心血管死亡和心衰再住院复合终点的随机临床研究。入选了4744例NYHA心功能II～IV级、LVEF<40%的HFrEF患者DAPA‐HF研究证实达格列净 10 mg，1 次/d，可显著降低 HFrEF 患者的主要终点事件发生率。
 
基线特征——VICTORIA研究的患者基线特征显示纳入了非常高风险（“very high-risk”）的心衰患者
 

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表1. 近期三项针对HFrEF患者的研究的基线特征比较
 
如表1所示VICTORIA研究、DAPA-HF研究和PARADIGM-HF研究入排标准以及所入组患者在年龄、NT-pro BNP、NYHA III-IV、6个月内心衰住院率、eGFR等基线特征方面是有差异的。
 
与PARADIGM-HF研究和DAPA-HF研究的患者相比，VICTORIA研究：
● 患者平均年龄更大；
● 房颤和糖尿病患者比例更高：VICTORIA研究两类患者的比例分别分别为45.0%，47.10%，DAPA-HF研究、PARADIGM-HF研究的患者中房颤患者比例分别为（38.6%vs 36.2%），糖尿病患者的比例分别为（41.8% vs 34.7%）；
● LVEF功能更差，NYHA III和IV的患者比例更高；
● NT-pro BNP的平均水平更高（NT-pro BNP是反映左心室功能的敏感指标，且能评估心衰患者的预后）；
● 6个月内心衰再住院率更高；

● eGFR <30 ml/min/1.73 m2的患者占10.2%，eGFR<60 ml/min/1.73 m2的患者比例更高，而PARADIGM-HF和DAPA-HF研究则排除<30 mL/min/1.73m2的患者以及在筛选和随机分组期间eGFR降低超过35%的患者

 

2. 观察到足够多的临床硬终点事件数——VICTORIA研究所需随访时间更短，观察到的事件数最多，心衰程度更为严重

 
这三项研究均为终点事件驱动（event driven）的临床研究，研究的终止条件为观察到足够多的临床硬终点事件数量。VICTORIA研究的主要终点在中位随访10.8个月时就达到了预设事件的发生数，相比较DAPA-HF研究的中位随访18.2个月，PARADIGM研究的中位随访27个月，这也反映了VICTORIA研究人群的心衰严重程度更为突出（表2）。
 

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表2. 三项研究中位随访时间及观察到的对照组事件率情况
 
VICTORIA研究患者基线水平较同类研究更差，在这类患者中，Vericiguat实现了治疗有效的同时，又显现出了超出预期的安全性和耐受性，这一结果令人鼓舞，同时也增强了临床医生的用药信心，有望为慢性心衰患者带来治疗新希望，特别是近期发生过心衰恶化事件的患者，Vericiguat发挥了非常重要的作用。
 
总之，VICTORIA入组了大量已接受了最佳标准治疗的慢性HFrEF患者，包含了近期内出现过恶性心衰事件的高危如人群，入组患者基线水平更差。的与近期的几项大型HFrEF研究相比，该类患者发生心血管死亡及心衰再住院的风险更高。这类心衰患者在全球范围内数量庞大，并且有更多未被满足的治疗需求。VICTORIA研究的成功强有力的确立了Vericiguat在HFrEF治疗中的作用，证实了其在治疗包含了近期发生心衰恶化事件的慢性HFrEF患者中的确切地位，为心衰患者的多靶点药物联合治疗策略提供了新的手段和选择。
 

参考文献

1. Tolppanen H; Ponikowski P. sGC Stimulators and Activators. International Cardiovascular Forum Journal, [S.l.], v. 18, oct. 2019. ISSN 24093424. Available at:
<http://icfjournal.org/index.php/icfj/article/view/609>.
2. Armstrong PW, et al. The VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) Trial. ACC2020. Oral Presentations. 402-08
3. McMurray JJ, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
4. McMurray JJV, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. 

5. Pieske B, et al. Baseline features of the VICTORIA(Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) trial. Eur J Heart Fail. 2019;21(12):1596-1604.

 
 
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张宇辉教授

中国医学科学院阜外医院

 

主任医师，博士生导师，FESC，中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心、心衰重症监护病房副主任，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会秘书长，中国医师协会心力衰竭专业委员会总干事，国家心力衰竭医联体和中国心力衰竭质控项目秘书长，中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会常委。JACC: CardioOncology国际编委。《中华心力衰竭和心肌病杂志（中英文）》编辑部主任和副主编。从事心血管内科疾病诊治工作多年，积极推动慢性心衰的规范化诊治，擅长各种心肌病的精准诊断和治疗，以及疑难心肌病、肿瘤性心脏病、淀粉样心肌病、心血管急危重症诊治。负责主持国家自然科学基金青年和面上基金，国家十三五课题子课题。独立或具体负责二十余项国内、国际心衰新药研究和临床协作课题，中国心衰注册研究，国家心血管病中心心力衰竭专病医联体，国家心力衰竭质控等项目。荣获2019“国之名医·青年新锐”荣誉称号。

 



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