美国心脏协会科学年会(AHA 2020)于11月13日以网络会议的形式拉开序幕。GALACTIC-HF试验(NCT：02929329)作为会议首日第一个在Late Breaking Science登场的研究，发布了重磅结果：在标准药物治疗的基础上，omecamtiv mecarbil可进一步减低慢性射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者的心衰事件或心血管死亡复合终点的发生率。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。
研究设计
GALACTIC-HF研究是迄今为止在心衰治疗领域开展的最大规模的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的3期全球性心血管结局研究。研究目的是评估在标准治疗基础上加用omecamtiv mecarbil(OM)能否降低HFrEF患者发生心衰事件（心衰住院治疗和其它心衰紧急治疗）和心血管死亡的风险。
该研究关键入选标准需满足：年龄在18-85岁之间；纽约心脏病学会心功能分级(NYHA)II-IV级；左心室射血分数(LVEF)≤35%、BNP≥125 pg/mL或NT-proBNP ≥400 pg/mL（心房颤动/扑动情况时NT-proBNP ≥1200 pg/mL或BNP≥375 pg/mL）；已经根据临床实践指南接受标准心衰药物和/或器械治疗；因心衰正在住院或在筛查前1年内因心衰紧急就诊或住院的患者。关键排除标准包括：血流动力学或临床情况不稳定、需要机械支持或静脉注射药物（最近12小时内）；收缩压(SBP)<85 mmHg；估计的肾小球滤过率(eGFR)<20 ml/min/1.73m2；在过去3个月内发生过ACS事件或进行过心血管手术（包括计划进行的手术）等。主要终点为心血管死亡或首次心衰事件（心衰事件定义为需紧急就诊或住院导致强化治疗的心衰恶化）的复合事件；次要终点包括心血管死亡、首次心衰住院、基线至24周期间堪萨斯城心肌病问卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ)评分及全因死亡。
研究结果
该研究自2017年1月6日到2019年7月9日，在全球35个国家945家医疗中心共筛查了11121名心衰患者，最终纳入8232例以1:1随机分组。在标准治疗的基础上，4120名患者接受了OM治疗（起始剂量25mg bid，根据药代动力学选择25 mg、37.5 mg或50 mg bid）；4112名患者接受了安慰剂治疗。
受试者平均年龄66岁，18%为亚洲人，25％为住院患者，患者合并症较多（61％冠状动脉疾病，70％高血压，55％高胆固醇血症，40％2型糖尿病）；平均收缩压116 mmHg，平均LVEF为27％，NYHA II、III、IV级分别占53%、44%、3%，缺血病因占53%，心房颤动/扑动占27%，中位eGFR为60 ml /min/1.73 m2，中位NT-proBNP为1972 pg/mL，中位心肌肌钙蛋白约0.027 ng/mL。
基线时，87％的患者接受了肾素-血管紧张素系统阻滞剂（其中约20%的患者接受ARNI治疗），94％的患者接受β受体阻滞剂，77％的患者接受MRA（其中65％的患者接受了全部三种药物治疗），超2.5% 的患者接受SGLT-2抑制剂治疗，14％的患者植入了CRT，32％的患者植入了ICD。
中位随访21.8个月（IQR 15.4-28.6个月），在主要复合终点方面，OM组的4120例患者中有1523例(37.0%)出现首次心衰事件或心血管原因死亡；安慰剂组4112例患者中有1607例(39.1%)出现首次心衰事件或心血管死亡；OM组患者累积事件发生率明显低于安慰剂组(HR=0.92, 95% CI 0.86-0.99, P=0.025)。
单独对主要终点的各个组成部分进行分析，OM组对于首次心衰事件治疗疗效优于安慰剂组(HR=0.93, 95％ CI 0.86-1.0, P=0.06)；在心血管死亡方面，OM组有808例患者(19.6％)死于心血管原因，安慰剂组有798例患者(19.4％)死于心血管原因，两组在心血管死亡方面无统计学差异(HR=1.01, 95％ CI 0.92-1.11, P=0.86)。
在KCCQ评分方面，OM使住院患者24周的KCCQ评分升高了2.5(95% CI 0.54-4.46, P=0.028)，但未达到预设统计学阈值(P=0.002)，此外门诊患者KCCQ评分反而下降了0.5。
OM不降低血压，不影响肾功能或血钾水平：第24周时，OM组和安慰剂组的SBP分别增加1.4 mmHg和1.5 mmHg，血钾均减少0.01±0.57 mmol/L，肌酐分别增加0.03±0.33 mg/dL和0.02±0.32 mg/dL。此外，OM组NT-proBNP水平较安慰剂组下降了10%(-251 pg/mL vs. -180 pg/mL)。
在安全性方面，OM表现良好：OM组和安慰剂组的任何严重不良事件发生率分别57.7%和59.4%，因不良事件用药中断率分别为9.0%和9.3%；两组的心脏缺血和室性心律失常事件发生率相似（4.9% vs. 4.6%和7.1% vs. 7.4%），无统计学差异。
HFrEF患者在标准治疗的基础上使用OM，可降低复合终点事件（心力衰竭事件或心血管原因死亡）发生率，但不增加心肌缺血和室性心律失常的发生率。
专 家 点 评
张宇辉教授（主任医师，博士生导师，中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心、HFCU副主任）
2014年至今，心力衰竭治疗领域不断推出新的重磅研究成果，从PARADIGM-HF研究，DAPA-HF研究，VICTORIA研究，EMPEROR-Reduced研究再到GALACTIC-HF研究，标志着心力衰竭的治疗进入多元化时代，对心衰患者的治疗用药有了更多的新选择。
Omecamtiv mecarbil是一种新型、选择性、心肌肌球蛋白激活剂，与肌球蛋白的催化域结合，增加了肌球蛋白绑定到肌动蛋白头部的数量。心肌肌球蛋白是心肌细胞中的细胞骨架运动蛋白，直接负责将化学能转化为导致心肌收缩的机械力。临床前研究表明，心肌肌球蛋白激活剂在不影响心肌细胞胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力，作为心肌肌球蛋白靶点的首创药，omecamtiv mecarbil备受业界瞩目。
本研究发现，OM可降低HFrEF住院和门诊心衰患者的主要终点发生率，且在大多数亚组中获益是一致的，包括中重度心力衰竭以及射血分数、收缩压和肾功能降低的患者。不过亚组分析发现射血分数≤28％的患者可能有更大获益，提示OM选择性靶向心脏肌小节改善心脏功能从而改善临床结局。尽管GALACTIC-HF试验显示OM在改善次要终点方面没有达到统计学意义，但在COSMIC-HF研究中观察到OM可降低心率以及NT-proBNP水平，表明OM可改善左心室容量和功能。
研究者John R. Teerlink教授指出：“GALACTIC-HF研究提供了大量的证据说明omecamtiv mecarbil新疗法的有效性和安全性。这项试验纳入住院心衰患者和门诊心衰患者，为将来应用omecamtiv mecarbil治疗慢性心力衰竭提供了参考。”
责编：庄晓峰 田鹏超
