ESC Heart Failure：心力衰竭2020——回首与展望（上）

心衰由于死亡率高、生活质量差，始终是一个焦点领域。最近的一项荟萃分析，纳入150万例门诊慢性心衰患者的远期预后结果，其中包括60项非干预性研究，所在地区主要是欧洲和北美地区。结果显示：自1970-1979年至2000-2009年，心衰患者的5年存活率从29.1%提高到59.7%。虽然5年生存率改善巨大，已经是翻一番，但仍然高于大多数类型的癌症，这仍是不容乐观。

几项研究强调了心衰人群的地区异质性、患者特征和预后，对全球试验设计有重要意义。Dewan等人在两个大型试验中，比较了来自不同地区的HFrEF患者：一是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)和血管紧张素转换酶抑制剂的前瞻性比较，以判定其对心衰患者整体死亡率和发病率的影响 (PAGAMAL-HF)；二是阿利吉仑对心衰患者的预后影响研究(ATMOSPHERE)。这两个试验中，他们发现亚洲患者（55.0-63.9岁）发病年龄比西欧（67.9岁）和北美（66.6岁）患者更年轻化。除日本外，许多亚洲国家调整后的心血管死亡风险更高，以西欧作为参照组，中国、印度、泰国和日本的调整后风险比(HR)分别为1.89(1.58~2.27)、1.76(1.49~2.09)、1.87(1.18~2.96)和0.77(0.53~1.12)。这提示除日本外的许多亚洲国家与欧美相比，心血管死亡风险更高；心衰住院风险与西欧相比，许多亚洲国家（除印度、菲律宾外）也是明显增高。来自亚洲多国的前瞻性数据显示， HFpEF患者多见于相对年轻、常伴有高血压、贫血、慢性肾病、糖尿病、冠心病和心房颤动。

图1 纳入150万例门诊慢性心衰患者的远期预后的荟萃分析

在心衰的特定病因中，心肌病是一组不同类型的心肌疾病。心肌病的遗传表型分析有助于了解心肌病的临床病程和病因学治疗。在致心律失常性右室心肌病中，桥粒芯糖蛋白-2(DSG-2)基因突变携带者与桥粒斑菲素蛋白-2(PKP-2)基因突变携带者相比，发生终末期心衰的风险更高。一种特殊的心衰表型是由淀粉样变性引起的，心肌淀粉样变性是一种特殊的心肌病，其特征是细胞外错误折叠的蛋白质沉积，导致双心室壁厚度增加和心肌僵硬增加。不同类型的蛋白质沉积导致不同类型的淀粉样变性，轻链淀粉样变性和转甲状腺素蛋白淀粉样变性是最常见的，而转甲状腺素蛋白稳定剂氯苯唑酸可用于改善患者的预后。转甲状腺素蛋白淀粉样变性是心衰的一个常被忽视并低估的病因，它可以导致HFpEF、肥厚型心肌病或限制型心肌病和主动脉瓣狭窄。与野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性相比，遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性表现为男性高发，其特点是早期发病并伴随神经系统受累。最近的研究热点也延伸至其它心肌病如围产期心肌病。

合并症在心衰的临床表现和预后中起着重要作用，超过70%的心衰患者都有合并症的负担，并且这些合并症对死亡率有独立的影响。2型糖尿病增加了新发心衰、心衰再住院、心血管疾病和全因死亡风险，特别是当患者需要胰岛素治疗和/或有并发症时。与心衰相关的其它常见合并症还有慢性肾脏疾病、慢性阻塞性肺疾病、中枢神经系统异常、睡眠呼吸障碍、缺铁、癌症、恶病质、肌肉萎缩和衰弱。衰弱的患病率在心衰中增加，并与不良预后直接相关。HFpEF心衰患者的衰弱在比HFrEF心衰更常见，心脏和非心脏合并症的负担也更大。最近1个新的衰弱状态评分包括4个主要领域：临床，生理功能，认知心理和社会。

讨论过去一年的心衰治疗，绕不开Covid-19疫情的影响。人类细胞ACE受体2在SARS-CoV-2感染的病理生理中扮演重要角色。心脏病患者感染Covid-19预后更差，这引起人们关注是否与使用ACEI和ARB有关。因为这些药物既能减少急性肺损伤，预防AngII介导的炎症，也能上调ACE2受体并增加SARS-CoV-2肺部损伤。一些观察性研究否定了ACEI/ARB有害作用的设想。BRACE CORONA试验发现长期服用ACEI/ARB的心脏病合并Covid-19患者，继续使用并没有比中断使用的患者增加病情恶化结果。慢性心衰患者一旦合并Covid-19，将明显增加急性心衰、失代偿心衰发生率并预后不良。疫情期间的间接影响包括暴发地区住院机会减少、住院患者死亡率上升、心衰病人随访管理困难、临床试验执行困难。

图2 从1986年到2020年HFrEF治疗的阳性临床试验

神经激素拮抗剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂，在治疗HFrEF和改善疾病临床病程中起着举足轻重的作用。在PARADIGM-HF试验中，沙库巴曲/缬沙坦在降低心衰死亡和住院风险方面优于依那普利。在减少复发事件方面也显示出类似的疗效。事实上，医生和病人对指南导向药物治疗(GDMT)的依从性与心衰短期和长期的改善结果有关。许多因素，包括老年、低血压和肾功能受损，可能导致GDMT使用不足。在EMPHASIS-HF中（依普利酮在轻度心衰患者的住院和生存研究），即便是容易发生不良事件(高钾血症和肾功能衰竭事件）、甚至需要停药的肾功能受损患者，也照样从依普利酮治疗中获益。高钾血症是肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂处方中的另一个限制因素。新型的降钾剂，如帕替罗姆和环硅酸锆钠，可能有助于实现治疗的优化，但还需要进一步的研究。

在过去的几年里，抗糖尿病药物和心血管病风险方面取得了重大进展，并开辟了一条与神经激素治疗不同的HF治疗新途径。钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂恩格列净、卡格列净和达格列净均一致显示糖尿病患者HF住院或心血管(CV)死亡的风险降低。达格列净预防心衰不良事件(DAPA-HF)是第一个试验，证明SGLT-2抑制剂达格列净具有显著益处，降低了HFrEF合并糖尿病患者CV死亡或HF恶化的复合终点风险(HR 0.74；95% CI 0.65-0.85)。与DAPA-HF试验中的患者相比，恩格列净在慢性心衰伴HFrEF(EMPEROR-Reduced)试验中纳入的患者包括更严重的左室收缩功能障碍，更高水平的利钠肽(NPs)和较低的肾小球滤过率的患者。与安慰剂相比，恩格列净降低了HF的CV死亡或住院的合并风险(HR 0.75；95% CI 0.65-0.86；P < 0.001)，这一差异主要与HF住院减少有关。事实上，CV死亡没有明显减少，可能是因为EMPEROR-Reduced试验的统计能力低于DAPA-HF（试验规模较小的事件数量较少，随访时间较短）。在亚组分析中，恩格列净的获益是一致的(糖尿病与非糖尿病；ARNI治疗与无ARNI治疗)。此外，恩格列净与肾小球滤过率下降速度减缓以及严重肾脏结局的风险较低有关。因此，EMPEROR-Reduced试验扩大了SGLT-2抑制剂在稳定、更严重HF人群中的获益。在索格列净对2型糖尿病心脏衰竭(SOLOIST-WHF)患者心血管事件的影响中，索格列净对糖尿病患者和近期恶化的HF具有获益的作用。进一步的研究将评估SGLT-2抑制剂在其它状况下的作用(如HFpEF或急性HF)。SGLT-2抑制剂的有益作用的机制在很大程度上是未知的。除糖和利钠作用外，恩格列净似乎对心肌细胞有直接的多向性作用。它能改善三磷酸腺苷的产生和心肌代谢、舒张功能和心脏重塑，具有良好的效果。

缺铁在HF患者中常见，与运动能力差有关，直接影响线粒体和骨骼肌、心肌细胞的功能。事实上，细胞氧化代谢在很大程度上依赖于骨骼肌中铁的可用性。铁耗竭也与生活质量和存活率降低相关。静脉注射羧基麦芽糖铁(FCM)可改善慢性心衰患者的功能、症状和生活质量。最近的一项Meta分析，包括四项主要的随机试验，显示FCM治疗缺铁可降低HF患者住院率和CV死亡率。AFFIRM-AHF(比较羧基麦芽糖铁和安慰剂在急性心衰伴缺铁患者中的研究)评估了静脉注射FCM在急性心衰住院患者中的作用，结果表明FCM治疗是安全的，降低了HF住院的风险。

维利西呱(Vericiguat)在HFrEF心衰患者的全球研究(VICTORIA)是一项随机、安慰剂对照试验，评估Vericiguat在HFrEF患者中的安全性和有效性。在降低CV死亡或HF住院复合终点方面，Vericiguat优于安慰剂(HR 0.90；95% CI0.82-0.98；P=0.02)。与PARADIGM-HF相比，参加VICTORIA的受试者的基线特征为高风险人群。在GALACTIC-HF试验中，选择性心脏肌球蛋白激动剂omecamtiv mecarbil可以减少首次HF事件或CV原因死亡的主要复合终点。部分腺苷A1受体激动剂Neladenoson Bialanate在PANTHEON试验中未能显示在NT-proBNP、LVEF、高敏感性肌钙蛋白T或CV死亡率和HF住院治疗等方面获益。此外还观察到肾功能下降。标准治疗对晚期HF仍不令人满意。正性肌力药物可作为桥接策略和姑息治疗，尽管目前没有阳性结果的正性肌力药物被批准用于慢性HF的长期治疗。然而，在非卧床患者中间歇性使用左西孟旦，可以降低NT-proBNP水平和减少因HF住院。正在进行中的DIGIT-HF（地高辛改善晚期慢性心衰患者的结局）试验目的是了解洋地黄毒苷在改善晚期HFrEF的死亡率和发病率的标准治疗中的作用。

5.1心脏再同步化治疗

心脏再同步化治疗(CRT)的使用频率低于预期，即使根据指南存在使用指证。在5项随机对照试验的个体患者数据Meta分析中，QRS持续时间是CRT对死亡率改善的唯一独立预测因子。随着QRS持续时间的延长，较低的身高而非性别，在全因死亡率或HF首次住院的复合终点中起了作用。在另1项研究中，体重指数与结果有关：超重或肥胖患者接受CRT-D与体重不足者相比，死亡风险较低。根据ESC CRT调查分析，在植入式心脏复律除颤器(ICD)或起搏器中，CRT升级的益处和并发症发生率与新植入CRT患者相同。因此应密切监测，及时发现起搏器引起的心肌病患者，并考虑升级到CRT或His束起搏装置。心脏再同步化治疗对房颤患者可能不太有效，因为需要同时满足房室和双室再同步化。然而，房室结消融可能是一种安全的选择。

5.2植入式心脏复律除颤器

选择可能从ICD植入获益的患者往往具有挑战性。心肌梗死后伴LVEF>35%的患者患有糖尿病和/或肾功能障碍，具有很高的心脏性猝死(SCD)的风险，但发生非SCD事件的风险更高，这表明ICD植入在这些患者可能是不值得的。综合分析四个主要的一级预防试验，HFrEF患者评估ICD植入在糖尿病和非糖尿病患者的影响。使用ICD与降低非糖尿病患者的死亡率有关(HR 0.56；95% CI 0.46-0.67)，但在糖尿病患者则未观察到这一作用。

5.3经皮治疗二尖瓣和三尖瓣反流

经导管二尖瓣介入治疗作为治疗HF和严重继发性二尖瓣反流患者的选择正在扩大。两项随机对照试验研究了MitraClip对HF患者经皮二尖瓣修复的预后影响。采用MitraClip装置进行经皮修复治疗重度功能性/继发性二尖瓣反流(MITRAFR)试验，与接受保守治疗2年随访的患者相比，MitraClip植入术患者的HF住院或死亡率没有降低。此外，MitraClip经皮治疗心衰患者功能性二尖瓣反流(COAPT)试验的心血管结果评估显示，两年HF住院（这是主要终点）和两年全因死亡的显著减少。这种差异可能是由于纳入的患者的特征不同，这表明只有谨慎选择的患者才能从继发性二尖瓣返流的纠正中获得预后获益。来自观察性研究的进一步数据表明，MitraClip在改善晚期HF患者的症状和临床状态方面的安全性和有效性，例如低射血分数(EF)和肺动脉高压患者。Orban等人证明在NYHA分级、6分钟步行距离和生活质量在50例接受三尖瓣经皮缘对缘修复的患者中有显著改善。Schlotter等人报告了159例重度功能性三尖瓣反流患者的预后，他们接受了经导管三尖瓣修复。将患者分为四种基于病因：接受慢性血液透析的患者、严重二尖瓣返流的患者、严重肺动脉高压的患者、伴房颤/扑病史的患者，发现肺动脉高压患者的主要复合终点率最高（死亡、HF住院或再干预），但血液透析患者的死亡率最高(33.3%)。

左心室辅助装置(LVAD)是晚期HF患者的一种很有前景的选择，无论是作为移植的桥接，还是作为终生治疗。在西班牙的一项回顾性研究中，291名等待心脏移植的患者接受了LVAD，与那些接受临时双心室辅助装置或体外膜肺氧合作为心脏移植的桥接相比，他们的结局更好。LVAD植入也可能有利于LV功能的恢复，特别是与神经激素拮抗剂同时使用时。PCHF-VAD注册研究数据显示，与仅有LVAD支持的患者相比，同时接受带有除颤器组件的心脏植入式装置的患者(HR 0.64；95% CI 0.46-0.91；P=0.012)的生存率更好。此外，运动训练可以为LVAD患者提供额外获益。在LVAD(Ex-VAD)试验患者中，运动训练的基本原则是评估12周的监督运动训练是否能改善LVAD患者的生活质量和功能。然而，在EF减少的患者和NYHA III-IV级符合心脏移植或LVAD的患者中，超过一半的患者不接受这一治疗建议。感染、出血和血栓栓塞事件是LVAD最常见和最严重的并发症。血小板活性状态可预测LVAD后血栓栓塞并发症的风险。LVAD设计继续改进，并将接受不断的评估。

家庭远程监护是管理心衰患者的有效手段。TIM-HF2(心脏衰竭II研究中的远程医疗介入管理)试验显示远程医疗对非计划CV住院和死亡率有积极影响。HOME-HF研究旨在评估BNP家庭测量在减少HF相关事件中的可行性和有效性。由于入选缓慢，事件率低，以及规范BNP本身波动的需要，试验早期中断。心衰协会(HFA)开发了一种访问友好的工具，以协助病人沟通和教育，这是正在进行的疾病管理的关键部分，其中电子健康战略的发展可能会加速，可以协助指南导向的HF药物选择和剂量。

供稿：贺春晖  吕彩霞  孟杰杰

审校：庄晓峰 翟玫

责编：王运红 黄燕