ESC Heart Failure：心力衰竭2020——回首与展望（下）

BioVentrix ReviventTC系统是一种以缩小心肌瘢痕区、左心室重塑为目的的经导管杂交技术（见图1），有些类似心外科的室壁瘤折叠术，在12个月的随访中，接受此治疗的心梗患者的左室功能、症状和生活质量均有改善。自体间充质干细胞治疗心衰(MSC-HF)试验中，缺血HF患者随机接受心肌内注射骨髓间充质基质细胞或安慰剂。在4年的随访中，患者心肌功能和心肌质量均有改善。干细胞治疗难于纠正的缺血性心脏疾病(SCIENCE)试验正在进行，通过来自健康供体（异基因捐赠）的脂肪源性基质细胞在患者心肌内细胞治疗，将会研究其对缺血性HF患者的有效性和安全性。心肌收缩力调节器已被证明有潜力提高功能状态，特别是在HF轻度降低(LVEF25-45%)的患者。中枢睡眠呼吸暂停(CSA)是HF患者CV发病率和死亡率的预测指标。应用自适应伺服通气治疗心衰(SERVE-HF)患者的中枢睡眠呼吸暂停，比较了HF合并CSA患者的自适应伺服通气和药物治疗，两组之间的主要终点在1年LVEF的变化无差异。然而，自适应伺服通气组比对照组的CV死亡率增高。其它终点如左室大小和心脏生物标志物的变化，适应性伺服通气也未改善这些指标。膈神经刺激治疗对HF合并CSA患者的生活质量有所改善，HF住院率有所降低。

图1 通过杂交手术、不需体外循环的BioVentrix ReviventTC技术

表观遗传过程和异常基因表达是HF的重要机制。m6A RNA的甲基化可以改变导致HF的生理过程。因此，表观转录组可能是潜在的治疗靶点。蛋白质组学也可能是未来的目标。最近的一项研究表明在死亡或再入院的HF患者中，谷胱甘肽、精氨酸、脯氨酸和丙酮酸途径被激活。普遍存在的溶酶体蛋白酶组织蛋白酶D作为对氧化应激的反应而分泌，但其在HF中的作用尚不清楚。最近发现组织蛋白酶D水平升高与HF的严重程度和不良的结果有关。

HFpEF的心衰是一种具有多种临床表现、病因复杂的综合征。在醛固酮拮抗剂(TOPCAT)试验中，接受治疗的HFpEF患者中，分为三个亚组：亚组1具有多种合并症，较高的NPs以及左心受损；亚组2虽然合并症较少，但是舒张功能较差；亚组3的NPs水平较低，合并症处于中等水平，但舒张功能最好。亚组1的心衰再住院率和死亡率更高；亚组2和3死亡风险相似；亚组2比亚组3的再住院风险较高，且亚组2的肺部合并症风险也更高。

HFpEF的病理生理学尚不十分明了。在HFpEF的发展中，冠状动脉微循环障碍可能起主要作用。它可能是基于内皮细胞，也可能是不依赖于内皮细胞机制。当微血管功能障碍与内皮无关时，患者舒张功能及预后更差。另一种可能的机制是系统性和心肌细胞内的炎症。肥胖及糖尿病在HFpEF患者中是常见的且往往是并存的。它们都能引起心外膜脂肪组织的炎症和延展，从而导致心房损伤和促进左心室纤维化或者僵硬。房颤往往是HFpEF患者的首发表现，可能是心房病变的结果。一项研究探讨了心肌脂肪变性在舒张功能障碍中的作用。用CMR测量了305名受试者的心肌内脂肪组织的沉积（HFrEF患者34例，HFpEF患者163例，非HF对照组108例）。与HFrEF患者或对照组相比，HFpEF患者心肌内脂肪变性更明显，最终导致舒张功能受损。这种现象在肥胖和代谢综合征患者身上更加显著，表现为肥胖程度越高，心肌损伤和房颤发生率越高。

HFpEF的诊断仍然具有挑战性。有两种不同的HFpEF诊断方案：梅奥诊所的H2FPEF评分和欧洲的HFA-PEFF 4步评分。美国H2FPEF评分基于临床和超声心动图特征，并以有创血流动力学检测作为金标准进行验证。它确定了六个变量作为HFpEF的预测因子：肥胖(体重指数> 30 kg/m2)，房颤，年龄> 60岁，服用两种或以上降压药，E/e'> 9，肺动脉收缩压> 35 mmHg。H2FPEF总分在0-9之间，得分<2诊断HFpEF低度可能，得分≥6表示诊断HFpEF高度可能。欧洲HFA-PEFF 4步评分是一种新的分步诊断工具。它从测试前评估（基于体征、症状、心电图改变和实验室检查）开始，通过静息成像、特定功能分析和超声心动图参数，进行风险分层。HFA‐PEFF 4步评分是功能、形态学和生物标志物得分的总和（每个主要标准2分，每个次要标准1分），总分≥5分可确诊，当总分<1时，HFpEF的概率非常低。然而中间值需要进一步行负荷性超声心动图和有创性血流动力学检查。最终通过病因检查来完成诊断。通过评估HFpEF患者运动耐受性进行诊断是必须的。然而，并发症可能会限制运动能力。老年患者左房压升高及储备受损表现为运动血流动力学异常。左房压力负荷过重及储备功能差的老年患者，往往表现出运动负荷后的血流动力学异常。评价左房储备功能有助于区分HFpEF和非心源性呼吸困难。在有能力进行运动的患者中，心肺功能试验已被认为是评估疾病严重程度的预测因子。估测血浆容量状态也被提出作为预测HFpEF患者长期预后的工具。

尽管HFpEF的关注度越来越大，但目前仍没有有效的药物治疗。在HFpEF(PARAGON‐HF)试验，ARNI与血管紧张素受体阻滞剂的前瞻性对比中，沙库巴曲/缬沙坦并不能降低心衰住院或心血管死亡率。然而，亚组分析显示女性和EF较低的患者可从中获益。在肥胖相关的HFpEF中，潜在的病理生理异常可能与β-肾上腺素受体的再分布以及肾素醛固酮的激活有关。因此，阻断这些途径的药物可能有效。在HFpEF和糖尿病患者中，胰岛素治疗与预后不良相关。此外，速尿和托拉塞米都与这些患者的心肌纤维化无关。考虑到SGLT-2抑制剂的抗炎症和抗纤维化作用，SGLT-2抑制剂也可能改善HFpEF患者的心脏重构。正在进行的试验将评估这些药物是否会对HFpEF有效。新型特异性Na+/Ca2+交换抑制剂ORM-11035能够减少大鼠心脏重构和舒张功能障碍，但对全身血压没有影响。鉴于这些令人振奋的结果，未来的试验还需要评估这种治疗在人类中的可行性。

心律失常、呼吸道感染和其它非心血管因素等均可能导致急性心衰的发生。心衰的恶化可能在门诊或住院情况下发展，事件发生率也可出现急剧的增加。心衰患者结局(HERO)研究是一项前瞻性、纵向、多中心登记的研究，包括中国急性心衰住院患者。住院或出院后3天的死亡率为3.2%。出院后第4天至第一次随访期间的死亡率或再入院率为22.4%。在急性心衰入院后的30天内，2%的患者发生心源性猝死或心肺复苏或室性心动过速/心室纤颤。在意大利的研究中，1年死亡率为20%，在住院期间死亡风险最高。最初收治部门非常重要，普通内科常常因漏诊率高导致了心衰的进展，也可能由于患者的多样化（年龄较大和合并症多）。

临床体征、生物标志物和影像学在急性心衰的诊断过程、医院监测和出院前评估中是必不可少的。急性心衰在临床中分为四种不同的类型，即存在充血和/或外周低灌注，为早期和长期预后提供信息。无论是HFrEF还是HFpEF患者，充血的体征和症状都是HF住院的主要原因。在ESC-EORP-HFA长期登记研究中，30.9%的患者在出院时仍遗留有充血性心衰，此与1年内死亡率的增加有关。Reprieve系统是一种特殊装置，连接有导尿管和外周静脉输液系统，可以连续测量尿液排出量并提供静脉液体以维持液体平衡的装置，可能会是一种控制充血性心衰的有用工具（见图2）。尿钠的测量以及NT-proBNP的降低可评估充血性心衰治疗的有效性及预后。在容量超载的情况下，发现升高的肾上腺素及其活性形式-生物肾上腺素，是充血性的心衰的标志。肾上腺素和生物活性的肾上腺素对急性心衰的诊断和残余充血性心衰的检测具有很高的准确性。低灌注相关的血乳酸水平升高和多器官损伤/功能障碍标志物提示预后较差。肾功能恶化是BNP未降低的患者的并发症。我们看到了评估抗心衰治疗是否足够在急性心衰治疗中的重要性。

图2 Reprieve系统示意图

超声心动图估测左心室和右心室充盈压力。在门诊患者中，较高的下腔静脉直径和较低的颈静脉Valsalva动作前后的比值分别与预后不良独立相关。肺超声，通过B线的评估，提供了一个准确的工具用于鉴别诊断急性呼吸困难，被推荐为指导利尿剂的应用，对门诊患者提供了帮助。最近的专家共识旨在建立标准化的图像采集方法及B线的量化标准。

急性心衰的治疗可分为三个阶段：初始稳定期、初始稳定期后、出院前和出院后。缓解充血是急性心衰治疗的主要目标。袢利尿剂是实现容量平衡的首选，而利尿剂抵抗往往预示预后不良。对于有利尿抵抗的高风险患者，乙酰唑胺可能是有效的。到目前为止，急性期的各种治疗未能有改善预后的证据。尽管血管扩张剂在急性心衰中的治疗是中性结果，但仍有研究提示其可能导致血压过低与肾脏损害、预后差。血管活性药物与全因死亡风险增加相关。尽管RELAX‐AHF‐2结果是中性的，但是最近的一项包括重组人松弛素试验的meta分析显示，重组人松弛素降低急性心衰5天内恶化的风险，可降低肾功能不全标志物和心脏损伤标记物的水平。此外，在RELAX-AHF-EU研究中，在标准治疗的基础上，添加重组人松弛素可降低心衰恶化风险并降低全因死亡率。目前正在进行的试验将评估BMS‐986231的耐受性和有效性，BMS‐986231是一种新型硝基供体，对改善血流动力学可能有效。同时，优化出院前和出院后的口服药物治疗在提高心衰生存率方面起着关键作用。STRONG‐HF研究将评估以指南导向的药物治疗快速滴定，在急性心衰患者院外治疗中是否安全可行。

我们总结了心衰的新进展，讨论了许多领域，如流行病学，诊断，并发症和治疗。尽管HFrEF的治疗不断进展，但心力衰竭仍然是全世界范围内造成生活质量下降、发病率和死亡率升高的主要原因之一。然而，随着新的治疗方法如SGLT-2抑制剂等的发现，以及对合并症的不断治疗，HFrEF的医疗管理已取得了重大进展。针对睡眠呼吸暂停等特殊情况的新设备以及经皮治疗二尖瓣和三尖瓣反流技术，可能对症状的改善和临床结局有重大影响。但是关于HFpEF仍然是悬而未决，特别是在诊断和治疗方面。HFpEF患者的亚型分组可能为未来的研究提供帮助。

供稿：吕彩霞 贺春晖 孟杰杰

审校：黄燕 王运红

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