随着心脏移植技术不断发展，患者生存期限不断延长，近些年全世界每年心脏移植数量都在3500-4000例。心脏移植是治疗终末期心脏病的最有效方法，可明显提高患者的近、远期生存率，改善患者的生活质量。
然而心脏移植受者由于供心去神经，常常导致窦性心动过速，静息心率不适当升高导致心肌氧需求增加，舒张充盈缩短导致每搏容量减少，心肌灌注减少。较高的静息心率与心脏移植术后患者较高的死亡率有关。目前尚无可用于恢复心脏神经支配的药物或手术程序，因此，有时需要使用药物干预降低心率。
现实生活中，常使用β受体阻滞剂控制心率，β受体阻滞剂通过抑制肾上腺素和去肾上腺素介导的肾上腺素能受体的交感作用来降低心率。心脏移植后心脏去神经支配，因此β受体阻滞剂疗效较差，且心脏移植术后患者常伴有低血压等现象，β受体阻滞剂作为具有降压疗效的药物无法使用。因此鉴于窦性心动过速在心脏移植受者中是一个常见的问题，迫切需要一种全新的临床解决方案。
伊伐布雷定通过抑制窦房结If通道，不依赖自主神经系统，减慢心率的同时不影响心脏传导，因而在此类患者群中受到关注。在临床实践中，证明通过If通道拮抗剂长期降低心率的可行性、安全性、耐受性和有效性是非常重要的。
伊伐布雷定降低心率减少心脏移植患者左心室质量短期试验1
一项单中心、开放、12个月的临床随访观察研究，纳入了57名心脏移植术后6个月以上，同时具有明显窦性心动过速的患者（30名试验组与27名对照组），伊伐布雷定组采用2.5 mg/bid起始，通过3周时间逐步递增剂量至7.5 mg/bid；当患者心率低于60次/分或收缩压低于90 mmHg时停止剂量递增。研究伊伐布雷定对患者的心率、左心室质量、左心室质量指数、耐受性与安全性进行评估。结果显示，12个月后伊伐布雷定组较安慰剂组心率明显降低（图1）。
图1 与基线相比治疗12个月以后，伊伐布雷定组与对照组平均心率的变化
此外伊伐布雷定组较安慰剂组左心室舒张末期内径减少(48.2±4.1 Vs 46.3±3.8 mm, P=0.02)，从图二可以看到，伊伐布雷定组左心室质量由202.3 g显著减少至185.2 g，左心室质量指数显著降低，这提示患者左室肥厚的显著改善。
图2 与基线相比治疗12个月以后，伊伐布雷定组与对照组左心室质量及左心室质量指数的变化
伊伐布雷定降低心率减少心脏移植患者左室质量的中期随访研究2
在后续36个月随访研究中，研究者发现结论与12个月随访结论一致，伊伐布雷定在心脏移植后患者的心率降低仍然有效和安全。并且仅在伊伐布雷定治疗期间观察到LVMI显著降低（表1）。因此，文中也提及伊伐布雷定可能对心脏移植患者的左心室重构有长期持续的有益作用。
表1 随访36个月以后，伊伐布雷定组与对照组相关治疗参数的变化
伊伐布雷定对心脏移植术后患者心率控制的长期研究3
上述两项研究证实短中期伊伐布雷定在治疗心脏移植术后患者的有效性和安全性。另外一项更长期的为期5年的临床研究，该研究纳入了2006年至2014年之间在海德堡心脏中心接受心脏移植手术治疗的所有成年患者（≥18岁），共筛选104例心脏移植术后患者，持续使用伊伐布雷定（54例）或琥珀酸美托洛尔（50例）治疗，分析包括患者特征、用药、超声心动图特征、心导管检查数据、心脏生物标志物、心率和移植后生存率等信息。
图3 伊伐布雷定对心脏移植术后患者心率控制长期随访研究流程图
两年后，研究结果显示两组患者心率较初始基线(88.6 bpm)均显著降低(P＜0.01)，此外，伊伐布雷定组患者的静息心率明显低于美托洛尔组(76.2 bpm vs 81.8 bpm, P=0.01)，并且在移植后5年的随访中仍存在静息心率差异(73.3 bpm vs 80.4 bpm, P＜0.01)（图4）。
图4 心脏移植术后五年内服用伊伐布雷定或美托洛尔患者心率的变化
此外Kaplan–Meier分析显示24个月伊伐布雷定组生存率优于美托洛尔组(98% vs 81.5%, P<0.01), 并且这一差异持续至研究结束，五年移植后生存率伊伐布雷定组明显高于美托洛尔组(90.0％ vs 68.5％, P<0.01)（图5）。
图5 使用伊伐布雷定或美托洛尔患者心脏移植术后5年生存率评估
进一步分析移植术后5年内的死亡原因，美托洛尔组死于移植失败的患者明显更多，占16.6％(P＜0.01)，而伊伐布雷定组未出现移植失败案例。两组之间在急性排斥反应，感染/败血症，恶性肿瘤或血栓栓塞事件/出血方面均无显着差异（表2）。
表2 使用伊伐布雷定或美托洛尔患者心脏移植术后5年内死亡原因
移植术后两年随访中发现，伊伐布雷定组患者左心室质量、左心室质量指数、左心室舒张末期压力(LVEDP)、NT-proBNP水平较基线明显降低，并且显著低于美托洛尔组（表3），这些结果均持续至研究结束。
表3 使用伊伐布雷定或美托洛尔患者心脏移植术后超声心动图参数变化
在这项研究中，伊伐布雷定组患者耐受性较好，不良反应较美托洛尔组少。两组患者的收缩压和舒张压均不随时间变化，并且与美托洛尔组相比，伊伐布雷定组患者的症状性心动过缓、头晕、疲劳和性功能障碍的百分比显着降低。
这项为期五年的研究证实了伊伐布雷定在心脏移植术后患者中长期使用能降低死亡率，提高远期存活率。同时伊伐布雷定除了降低心率外，还能不同程度地提高心脏舒张和收缩功能。基于此，伊伐布雷定已成为海德堡心脏中心治疗心脏移植术后控制心率的标准药物。
综上，基于现有临床研究及实践，2021年3月由中国药学会医学专业委员会编写发布的《伊伐布雷定临床与药学实践专家共识》指出：对于心脏移植术后的患者，可考虑尽早启用小剂量伊伐布雷定，控制心率并根据心率调整剂量，以改善患者心动过速相关症状，抑制心脏重构，改善心功能，提高患者术后生存率。相信最新发布的专家共识能够给此类患者人群用药提供一定的指导与借鉴意义。
专 家 点 评
心脏移植手术是挽救终末期心脏病患者生命和改善其生活质量的一个治疗手段。加强患者的术后监测对提高手术成功率以及提高患者的术后生活质量有重要的意义。在非移植患者中，静息心率主要由自主神经系统控制。心脏移植术后，供心呈现去神经支配状态，心脏不再受迷走神经的影响，易引起窦性心率增加。
减慢心率的药物主要有：β受体阻滞剂、洋地黄制剂、钙离子拮抗剂等。其中β受体阻滞剂应用较为广泛。而心脏移植术后去神经支配，多项研究证实β受体阻滞剂在此类人群中疗效较差。因此对于心脏移植患者临床迫切需要合适的解决方案。而伊伐布雷定作为全新的抗心律失常药物，是一种特异性和选择性If通道抑制剂，与自主神经系统无关，单纯减慢窦性心率，同时对心内传导时间及复极时间等均无影响。因此对于心脏移植术后患者心率控制具有良好的作用。
文中三项心脏移植术后人群的研究，分别观察伊伐布雷定1年、3年、5年心率控制及远期效果，结果显示伊伐布雷定能显著降低心率、改善症状及心功能、提高生存率。基于多项临床证据，最新发布的《伊伐布雷定临床与药学实践专家共识》对伊伐布雷定在心脏移植术后患者的心率控制做出了推荐。
洪华山，福建医科大学附属协和医院副院长，福建省血管衰老重点实验室主任，福建省老年医学研究所所长，二级教授，主任医师，博士生导师。中国医师协会心力衰竭专委会常委，中国康复医学会心血管专业委员会常委，福建省康复医学会心血管专业委员会主任委员，福建省医学会老年医学会副主任委员，福建省医学会心血管病学会副主任委员/心力衰竭学组组长。《中华老年医学杂志》、《中华高血压杂志》、《中华心力衰竭和心肌病杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》编委等。获福建省科技进步二等奖1项，省科技进步三等奖5项。享受国务院特殊津贴，获福建省优秀专家。负责国家自然基金4项，发表论文150多篇（SCI源20篇）。对血管衰老和心力衰竭方面有深入和较为系统的研究。
参考文献
1.Doesch AO, et al. Transplantation. 2009 Sep 27;88(6):835-41.
2.Doesch AO, et al. Drug Des Devel Ther. 2013 Nov 5;7:1323-8.
3.Clin Res Cardiol. 2020 Jun 22.
责编：田鹏超
