Peter J. Schwartz：50年长QT综合征研究之旅

这一切始于1970年10月14日的一档电视黄金节目，有几百万人观看的意大利最流行的电视智力竞赛，类似江苏卫视《最强大脑》，当著名主持人向19岁少女提一个问题时，女孩突然晕倒并猝死了，尸体检验未见任何异常。她以往经常晕倒，尤其在情绪紧张或跑步时。她曾经有一次试图追赶公共汽车时，发生晕倒并被送往米兰市的大医院，没检查出什么异常，心电图也是“正常”，于是出院回家了。后来Schwartz医生成功调取到她的所谓“正常”心电图时，发现QT间期存在显著延长。她母亲意识到还有一个叫Agostina的9岁小女儿有类似症状，在情绪应激或体力活动时会晕倒发作。她母亲不相信当地大夫作出正常的检查结论，坚持怀疑Agostina有健康问题，并把她送去米兰大学内科住院检查。

当时Schwartz医生还是一枚菜鸟，Agostina刚好是所管的四张病床之一。她静息心电图（图2A）所示，QT间期非常长，但Schwartz医生所在医院没人留意到。那个年代米兰的心脏学专家教学所使用的是美国权威心电学教科书，里面如是写道：QT间期的测量是没有意义。那一刻，Schwartz医生灵光一现，顿悟到原来经典教科书也是可以质疑和挑战的。上世纪70年代早期，QT期间延长和致心律失常风险相关性并不确定，直到1978年才证实心肌梗死后的延长QTc具有高危猝死风险。

为了弄清楚Agostina的诊断，Schwartz医生数次到图书馆查阅文献，他发现在1957年，Jervell和Lange-Nielsen（图3）首次描述相似病例的儿童，合并先天性耳聋，称之为Jervell和Lange-Nielsen综合征。其后，Romano和Ward报道了正常听力的患者也有这种综合征（Romano-Ward综合征）。已报道的几十例患者，发生威胁生命的心脏事件常常出现在交感活性增加时。Agostina入院数天后，由于先前从她母亲处知道她在运动时容易出现晕厥，Schwartz医生安排Agostina做一个运动试验，结果试验还没开始，她一见到那么多设备就吓坏了，然后被放平身体，记录心电图。高年资心电学家惊呼：那些丑陋的T波。尽管Schwartz医生那时的心电图知识几乎为零，但他飞快地记录各导联的心电图变化（图2B）。随后其他专家级心脏专科医生说从未见过类似的心电图。这是罕见病的罕见表现吗？Schwartz医生再次到图书馆，学习到它是“T波电交替”，是一种心电高度不稳定的标志，常随后出现心室颤动。他再次复习那些LQTS已有报道病例，竟然发现有近一半人存在T波电交替。Schwartz医生觉得自己心电学尚属无知，但必须搞清楚这种T波电交替到底是常见还是少见？没有PubMed的时代，Schwartz医生花费几个月查阅从1920-1970的每一期杂志，仅找到7篇报道在不存在LQTS条件下有T波电交替的文献。冥冥中，他觉得这个奇怪现象与Agostina疾病应该存在某种关联。

不久，Schwartz医生在图书馆偶然翻到1966年Yanowitz等人在狗身上去除右侧星状神经节或刺激左侧可以延长QT间期。他想这可能有因果关系存在，有可能通过同样交感神节刺激延长QT间期并诱发出T波电交替。Schwartz医生所在临床科室有自己的心血管研究实验室，他平常下午去做心脏交感神经单纤维记录。因此，有了得天独厚的基础实验室条件，Schwartz医生在实验猫麻醉后刺激左侧星状神经节，最终成功复制了电刺激交感并诱发出QT延长和T波电交替的模型（图4）。Schwartz医生对该病作了第一个描述性结论：即T波电交替的发作，特别是在压力下出现，应该视为LQTS的一个典型标志，伴随QT间期的稳定延长。后来证实，右侧星状神经节主要支配窦房结、房室结，调控心率是其主要功能；左侧星状神经节主要分布于心室。当右侧星状神经节切除时，左侧代偿性功能增强，使得室性心律失常的发生增多、室颤阈值降低；而当左侧切除时，尽管右侧功能代偿性增强，但由于其并不支配心室的电活动，因此表现为室性心律室颤发生减少、室颤阈值升高。

这些艰难实验的成功，正式开启了一系列研究方向并取得重大进展。由于认识到交感激活和Agostina心律失常事件相关，Schwartz医生开始给予她β受体阻滞剂治疗，事实上后来发作也减少了。然而，后来一次惊吓后有心脏骤停，这提示单纯药物治疗还是不充分的。同一时期，1971年罗切斯特市的Moss在对他的第1个LQTS患者施行左颈胸交感神经切除术并有阳性结果。Schwartz医生根据自己的研究结果进一步证实了左星状神经节的意义，他说服了持怀疑态度的资深心脏病专家和Agostina有些不太放心的父母，根据实验猫身上的实验结果，Agostina需要做左交感神经切除术。1973年3月25日，Schwartz医生让她实施了切除左侧星状神经节与胸第1-4交感神经节手术。这个手术数年后被称为“左心交感神经切除(LCSD)”，目前也成为除了β受体阻滞剂外的一种LQTS主流治疗。鉴于已知显著疗效，由于涉及伦理问题，一直不能开展β受体阻滞剂和LCSD的RCT研究。后来，Agostina再没有发生心律失常事件，Schwartz医生也是她婚礼的重要见证人。Agostina每年都会来看望Schwartz医生，直到2018年Agostina死于一场意外事故。Schwartz医生曾如是说：“一个偶然让我们的生活在正确的时间交叉，我们以一种独特的方式影响着对方的未来，我可能救了她的命，而她，却激励我去研究影响她的那种神秘疾病，把我的职业生涯转向了一个不可预知的方向，却无怨无悔。”

1974年2月，Schwartz医生专程来到新奥尔良市，拜访执掌《American Heart Journal》达20年的著名编辑George Burch，他以严厉苛刻闻名于世。当Schwartz医生呈上Agostina的T波电交替心电图，并补充说这是非常罕见现象。George Burch瞪了一眼，反驳道，很少见吗？他至少见过几百次了。也许很多年轻人见此，就立即打退堂鼓了，灰溜溜离开了，但Schwartz医生却没有，因为他曾系统复习过去50年相关文献。于是他面对权威，竟斗胆直言：他不相信George Burch的话。George Burch顿时气坏了，但强忍怒火再次审视心电图，良久之后，他徐徐说道：Schwartz医生是对的，他从没见过这样的图。他鼓励Schwartz医生可以就此开始一项全新的研究领域。一周后，Schwartz医生被George Burch邀请写第一篇关于LQTS综述。Schwartz医生在综述里将Jervell和Lange-Nielsen综合征统一称为LQTS，并提出两个观点：第一是希望大家提供一些不断更新的LQTS患者的临床信息，由于多数临床结果是未知，可利用的病例实际很少，缺少随访，甚至有些类似故事轶闻，不排除有些患者经过报道的所谓“有效治疗”后不久发生死亡，而作者不情愿继续再报道。这也促成了多年后开始的LQTS国际注册研究；第二是提出自己动物实验支持的理论，即“交感神经失衡”是LQTS导致不同猝死实验模型的潜在病因。虽然当时“减低的右心交感神经将增高左心交感神经活性”理论并未证实，但存在交感神经控制心脏功能的实验证据，尤其是LCSD在LQTS及其它威胁生命的心律失常上具有抗心律失常和抗纤颤作用。Schwartz医生觉得自己的理论只是一个未经证实的工作假设，因此从基础研究角度看，需要用词更谨慎些。Schwartz医生当时写的东西和10年后，也就是上世纪80年代在另一篇综述中重复使用类似的词。具体的内容是：左侧交感神经对LQTS有特别高的致心律失常作用，其原因可能是心脏内存在某种缺陷。这个缺陷会降低电生理稳定并使心肌在交感兴奋时表现易损性。在这种情况下，交感神经系统主要通过数量上占主导地位的左星状神经节发挥作用，这仅代表室性快速心律失常的触发因素。现在已揭晓LQTS的“心脏内缺陷”就是遗传缺陷。时年30岁的Schwartz医生写信请教70岁的Jervell和Lange-Nielsen综合征发现者之一——Jervell教授，而Jervell教授也对一封无名小卒来信也认真回复，并认为LQTS有可能和心脏代谢有关（图5）。

1974年国立卫生研究所(NIH)第一次资助Schwartz医生的资金申请，用于证实LQTS与部分的婴儿猝死综合征相关性。这也是另一个重要转折点，Schwartz医生在31岁时便拥有自己独立实验室，可以不去求别人，做自己感兴趣的研究。一年后，再次得到第二项NIH资助，此后是不间断资助达43年时间，资助领域包括LQTS、婴儿猝死综合征、猝死动物模型、修饰基因等。

在启动注册研究的念头之前，Schwartz医生好奇于那些曾报道的LQTS的远期预后结局，也希望为Agostina未来治疗方案提供重要参考。当时条件只能逐个作者写信，然后等待回信告知患者远期的结局。通过这些病例，Schwartz医生意识到β受体阻滞剂可能是LQTS的有效药物。1977年ACC会议上，Schwartz医生已经积攒有几百例患者。他与同样关注LQTS的Moss医生一拍即合，开始了NIH资助的LQTS国际注册研究。

1979年在比利时列日市举行的研讨会上，Schwartz医生提出LQTS患者的QT间期可能正常的新概念，结果不被与会专家们接受，他们普遍认为，LQTS患者的QT间期一定很长。1999年，Schwartz医生和他团队费时20年证明了这一点。低外显率现象确实存在于LQTS患者，有些致病基因突变的携带者可能有正常或临界正常的QT间期。Schwartz医生与Moss医生发表文章，首次提出观点：奎尼丁治疗可能加剧一些患者潜在心脏复极异常，可能是特发性不完全表达LQTS的顿挫型。2000年Schwartz医生证实了上一个观点，心肌细胞Ikr通道（快激活整流钾电流通道）阻断剂西沙比利可以导致基线QT间期正常的KCNQ1基因突变的LQTS隐性携带者发生显著QT延长，并出现心脏骤停和TdP（尖端扭转型室速）。最近一项研究发现，即所谓药物诱导的继发性LQTS患者中，有约30%存在LQTS相关基因的突变。Schwartz医生感叹道：对于科学研究者的最大奖赏，莫过于历经艰辛，最终亲自实锤多年前自己的理论观点和猜想。

1995年3月底的某个深夜，Jeff Towbin从休斯顿打电话告诉Schwartz医生，Cell杂志下周将发表第一篇关于LQTS分子基础研究，即Kamp TJ等人的成果，是关于HERG基因突变引起LQTS的文章，希望他别震怒。Schwartz医生确实非常震惊和沮丧，内心波澜起伏，自己研究近二十载LQTS，却未能成为它的最终揭谜者，也反思自己研究手段是那么落后，就像石器时代工具。于是，Schwartz医生立即开辟新的道路。随后，他在一个LQTS家系发现存在心脏钠通道基因SCN5A突变，这将增加晚钠内向电流。Schwartz医生心想，钠通道阻滞剂美西律或许能缩短LQT3患者的QT间期。如果可行的话，将是一个重要突破。同年12月，Schwartz医生在Circulation发表第一篇关于针对LQTS基因的特异性治疗研究。这也标志Schwartz医生在LQTS研究进入一个全新阶段。他团队不断引进分子生物学家并建立分子实验室。新阶段的早期主要是关注基因-表型相关性，3个主要的LQTS基因型有各自基因所引起特定离子流改变和不同的心脏事件诱发条件，例如LQT1患者的高风险因素是生理运动或情绪紧张引起的交感兴奋，这是由于患者在心率快时Iks（缓慢延迟整流钾电流通道）电流被减弱而相对延长了QT间期。但对于Iks正常的LQT2和LQT3而言，运动则相对风险较低。

Schwartz医生有一个困惑多年的疑问：为什么两个兄弟姐妹携带相同的LQTS致病基因，一个会晕厥和心脏骤停，而另一个却终生无恙？1999年Schwartz医生在南非拜访斯坦陵布什大学的Paul Brink，他正在随访许多具有同一突变的LQT1家族(KCNQ1-A341V)。Schwartz医生与他合作不久，便发现存在有趣的修饰基因，能够影响LQTS基因突变携带者的临床严重程度和预后。他们发现，LQT1基因突变携带者80%出现心脏事件，而20%患者即使不治疗，也保持完全无症状。后来发现多数修饰基因有害的，仅有少数是保护性。在精准医疗时代，Schwartz医生关注两个方向：一是为LQTS寻找新疗法，二是了解修饰基因的具体作用机制。这也将是他研究之旅的再一次新启航。识别一些修饰基因固然重要，但关键还是搞清楚这些修饰基因如何起作用及其特定机制。对此，Schwartz医生又有一个令人振奋的发现，是在一个LQT1家系(KCNQ1-Y111C)中，发现先证者的父亲是无症状携带者，QT间期临界正常值，他父亲同时有两个常见的MTMR4基因变异体。MTMR4基因间接参与泛素连接酶Nedd4L介导的泛素化降解离子通道。在基于患者与患者父亲的诱导性多能干细胞-心肌细胞模型(iPSC-CM)上，Schwartz医生发现他父亲的细胞模型由于MTMR4基因变异体所致功能正常的Ikr离道蛋白降解减少而增强快激活整流钾电流通道，从而复极储备能力增加，因此部分抵消由于KCNQ1基因突变所致Iks离子道道功能减低。后来，Schwartz医生进一步发现这一家系没有症状的LQT1携带者，77%是同时携带常见的MTMR4变异体。事实上，这一人群相当常见MTMR4变异体，可以解释这部分携带者无症状或症状轻微的现象。

吾生也有涯，而知也无涯。正如Schwartz医生所言：因为未知世界的魅力和吸引是不可抗拒的，这促动着他在漫长却有价值的研究道路上勇往直前，不断求索。过去照亮未来，征程未有穷期，在这永无止境的科学大道上，希望他的故事可以带给我们更多珍贵的启迪。

Schwartz PJ. 1970-2020: 50 years of research on the long QT syndrome-from almost zero knowledge to precision medicine. Eur Heart J. 2021;42(11):1063-1072. doi:10.1093/eurheartj/ehaa769