钠-葡萄糖协同转运体-2(SGLT2)抑制剂在糖尿病治疗领域已经具有较高“知名度”，同时心血管结局研究也显示SGLT2抑制剂的应用还可降低心血管事件和心力衰竭(HF)住院发生率。DAPA-HF、EMPEROR Reduced和SOLOIST-WHF研究更夯实了其在HF获益一致的证据，证明SGLT2抑制剂对HF患者，无论是否患有糖尿病，都能产生显著的额外生存益处。2020年5月5日，SGLT2抑制剂获FDA批准用于治疗有症状的射血分数减少的心力衰竭(HFrEF)的适应证，然而其在HF获益的相关作用机制尚未阐明。因此关于SGLT2抑制剂对HF作用获益机制的探索备受关注。
近日，Milton Packer团队在Cardiovascular Research上发表的综述“SGLT2抑制剂减少心力衰竭事件的潜在机制评估：确定此类药物刺激红细胞增多和减轻细胞应激作用之间的分子关联”，该综述为SGLT2抑制剂在HF获益的机制方面又提供一个证据。既往在SGLT2抑制剂对HF获益机制的探索中发现的一些传统机制——利尿、降压作用、体重减轻、血糖控制改善和血细胞比容增加等，这些因素确实与HF获益有关。但是， SGLT2抑制剂在这些机制显现的适度改善并不足以解释在大型临床试验中观察到的显著益处。这仍需进一步探究SGLT2抑制剂治疗在心血管疾病获益方面所涉及的关键作用途径。该研究在既往基础上提出：SGLT2抑制剂在体内可通过诱导营养物缺乏和缺氧激活Sirtuin-1和HIF-2α分子，进一步促进心肌细胞自噬过程及红细胞生成增多，从而改善心肌细胞的炎症和功能障碍，稳定心脏内环境。而既往研究发现红细胞的增多可减少严重HF不良事件的发生，进而带来获益。这一概念一定程度上解释了在使用SGLT2抑制剂进行的大规模随机对照试验中观察到的红细胞增多与严重HF事件减少之间的极强统计学关联。
然而近来Shruti S Joshi等在BMJ杂志发表关于SGLT2抑制剂相关综述认为：SGLT2抑制剂在HF获益的机制仍未揭开神秘的面纱。其心衰的获益机制不仅就传统的潜在作用机制（血糖控制改善、利尿、体重减轻、血压降低、血细胞比容增加）进行更详细分析，更应从最新研究入手，深入阐述一些新的HF获益的可能机制，如心肌细胞钙处理改善、心肌能量增强、自噬诱导和心外膜脂肪减少等，这具有极为重要的临床指导价值。虽然SGLT2抑制剂治疗心血管获益的确切作用机制尚未阐明，但随着临床研究及动物试验等的不断涌现，新的机制可能还会出现。在细胞水平上，SGLT2抑制剂可能会与其他关键途径交互作用或介导其他途径，进而带来心血管获益。因此，建立确切的机制是了解SGLT2抑制剂对心血管获益的关键，从而为我们充分理解HF的病理生理学及潜在的未来新型治疗方法的发掘提供更为丰富的理论依据。
徐峰，中国医科大学附属第一医院，主任医师，心内科副主任，硕士生导师。毕业于中国医科大学临床医学系，日本医学博士。中华医学会心血管内科分会心力衰竭专业委员会委员，中华医学会心电生理和起搏学分会心电学组委员，中华医学会预防医学分会心脏疾病预防委员分会委员，中国医师协会心血管内科医师分会高血压专业委员会委员，辽宁省医学会心电生理与起搏学分会委员，辽宁省基层卫生工作者协会远程心电专业委员会主任委员，辽宁省细胞学会心力衰竭委员会副主任委员。
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