我国现有心力衰竭（心衰）患者约890万人，35岁以上居民心衰的患病率为1.3% [1]。心衰的患病率、死亡率高，对心衰患者均应以指南指导的药物治疗(GDMT)为基础进行综合治疗。心衰的GDMT药物包括俗称“金三角”的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体阻滞剂(MRA)，以及利尿剂、正性肌力药物、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、伊伐布雷定、钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂、维利西呱等。目前这些GDMT药物的获益证据主要来源于射血分数降低的心衰(HFrEF)这一类型的患者群体。
我国《2020中国心力衰竭质控报告》显示，2020年心衰适用人群（指符合心衰指南推荐的Ⅰ类适应证，同时排除禁忌证或慎用情况的人群）出院时口服ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA、地高辛与伊伐布雷定的总使用率分别为80.9%、82.2%、87.8%、19.2%与11.5%[2]。GDMT药物的联合应用几乎存在于所有心衰患者。β受体阻滞剂与其他GDMT药物的联用现已具有大量的研究证据，而伊伐布雷定作为新型的心率控制药物，关于其在心衰患者中与其他GDMT药物联用的研究目前仍在不断取得进展。
伊伐布雷定通过控制窦房结舒张期去极化的 If 电流以降低患者心率。早在SHIFT试验中它已被证明在窦律、静息心率≥70次/分并已经接受包括ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA的GDMT 治疗的HFrEF患者中，其使用可降低心衰住院、心衰死亡风险[3]。一项META分析亦显示在慢性心衰患者中，联用伊伐布雷定组的心衰死亡风险更低（RR 0.82, 95% CI: 0.69-0.96, P = 0.02)[4]。近年有研究者回顾SHIFT试验时发现，对于基线心率＞77次/分的受试者（占总数的一半），联用伊伐布雷定能减少25%的由心衰住院和心血管死亡组成的复合终点（图1），并显著改善患者症状（提高NYHA分级）、生活质量（提高KCCQ评分）及其他患者报告的结局[5]。也有研究发现在SHIFT试验心率≥ 75 次/分的亚组中，伊伐布雷定可降低心血管死亡(HR 0.83, 0.71-0.97, P = 0.016)和全因死亡(HR 0.83, 0.72–0.96, P = 0.0109)[6]。
图1 静息心率≥77 次/分患者主要终点(心血管死亡率或因心衰恶化住院)的Kaplan-Meier曲线
较遗憾的是，在SHIFT主研究中未能见到伊伐布雷定能对次要终点心血管死亡显示统计学差异(HR 0.91，0.80-1.03，P = 0.128)[3]。近期的META分析的结果也类似，Benstoem等人综合了3项RCT（共17676名受试者）的结果后发现，在HFrEF患者中，使用伊伐布雷定与使用安慰剂/标准治疗/无治疗相比，心血管死亡率无显著差异[7]。
在对心衰患者心脏结构和功能的影响上，META分析显示在LVEF＜45%、窦律且静息心率≥60次/分的心衰患者中，联用伊伐布雷定与LVEF的提高、左室收缩末容积指数(LVESVi)和左室舒张末容积指数(LVEDVi)的减小有关；在静息心率≥70次/分的患者亚组中，使用伊伐布雷定的患者LVEF提高、LVESVI减小的幅度更大[8]。这提示了在特定的心衰患者中伊伐布雷定能起到改善心脏射血功能、逆转心室重构的作用。
在伊伐布雷定提高心衰患者生活质量的作用这一方面，除了上述SHIFT研究的亚组分析所见外，META分析也发现了有高确定性的证据表明伊伐布雷定（以及SGLT2i、ARBs）相比于安慰剂（以及ARNI相比于ACEI）能提高HFrEF患者的健康相关的生活质量[9]，并且联用伊伐布雷定能一定程度地改善左室收缩功能障碍患者的运动耐量和峰值耗氧量[10]。
另外，在伊伐布雷定的使用时机上，一项SHIFT试验的回顾性研究发现了联用伊伐布雷定降低心率而起到的改善结局作用是独立于受试者患心衰的时长的，提示了对于有指征的心衰患者，应尽早启动伊伐布雷定的使用[11]。Lee等人的研究也发现了在已行心衰标准治疗的HFrEF患者中，早期联用伊伐布雷定与ARNI（分别开始使用的时间差不超6周，使用6个月以上）的部分患者，比序贯使用（无论两者先后）的患者心血管死亡和心衰住院率更低（28.6% vs. 44.8%, P = 0.01，平均随访时间27.4月，图2），LVEF的改善幅度更大(ΔLVEF 12.8 ± 12.9% vs. 9.3 ± 12.6%, P = 0.007)[12]。以上发现都支持在心衰患者中伊伐布雷定应早期使用。
图2 从首次用药开始收集的患者心血管死亡和/或首次计划性心衰再住院的Kaplan-Meier曲线
对于在急性心衰中伊伐布雷定的启动，既往一项RCT对LVEF<40%、窦律且心率>70次/分的急性心衰患者入院后24小时内开始联合使用伊伐布雷定和β受体阻滞剂与单独使用β受体阻滞剂的效果进行了比较。结果显示联用伊伐布雷定的患者与单独使用β受体阻滞剂的患者相比，出院后第4月的LVEF更高、循环脑钠肽水平更低（图3），而再住院及死亡事件相似[13]。由于上述研究的样本量较小，更高质量的揭示在急性心衰中加用伊伐布雷定的作用的研究结果有望由目前正在进行的SHIFT-AHF试验揭晓[14]。
图3 急性心衰患者入院后24小时开始联合使用伊伐布雷定治疗后的BNP水平（左）及LVEF（右）变化
在射血分数保留的心衰(HFpEF)患者中，伊伐布雷定的使用尚未得到确切的证据支持。既往纳入了LVEF≥45%、窦律且心率≥70次/分的HFpEF患者的研究显示了伊伐布雷定与安慰剂相比未能改善患者的心脏超声E/e'值、6分钟步行试验(6MWT)结果及血浆NT-proBNP浓度[15]。最近一个META分析也得出伊伐布雷定不能改善HFpEF患者的峰值摄氧量和6MWT 结果[16]。但目前仍有正在进行的研究寄希望于在静息心率≥75次/分的HFpEF患者中，能以E/e'值的改变为终点观察到伊伐布雷定有改善左室舒张功能的作用[17]。
综上所述，在已行心衰标准治疗的HFrEF患者中，对有心率控制指征的患者应考虑早期联合使用伊伐布雷定，有助于改善其心脏功能、生活质量及临床结局。在急性心衰患者或HFpEF患者中，联用伊伐布雷定带来的降低心率作用尚无能改善患者长期预后的依据，仍待进一步研究探索其获益可能性。
刘晨，中山大学附属第一医院心血管医学部心力衰竭亚专科主任，副主任医师，博士生导师。中国医师协会心力衰竭专业委员会青年工作委员会副主任委员，中华医学会心血管病分会青年委员，广东省医学会心血管病分会青年委员，国家自然科学基金一审专家，长期致力于心肌肥厚与心力衰竭的分子机制研究，以通讯作者和第一作者发表SCI论著多篇。2016年获广东省科学技术奖二等奖（第二获奖人）。
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