扩张型心肌病

 

定义

• 单侧或双侧心腔扩大

• 心肌收缩功能减退

• 除外各种病因明确的器质性心脏病：急性病毒性心肌炎、风湿性心脏病、冠心病、先天性心血管病及各种继发性心肌病等是慢性心力衰竭的主要病因

 

内科学第八版 人民卫生出版社

2016欧洲心脏病学会（ESC）心肌心包疾病专家组声明

 

临床谱

扩张型心肌病的临床表现

 

扩张型心肌病可进一步分为ND或D（非扩张型/扩张型）或 NH或H(无收缩功能减退/收缩功能减退) 或 mut+ （突变携带者)或AHA+（抗心肌自身抗体阳性）或A/CD（心律失常/传导障碍）

 

发病机制

➤ 遗传因素

➤ 病毒感染

部分扩张型心肌病患者心内膜活检检测到病毒基因组

➤ 自身免疫反应损伤心肌

扩张型心肌病患者血清可检测出多种抗心肌自身抗体，如抗β1肾上腺素能受体抗体、抗ADP/ATP 载体抗体、抗M 2 胆碱能受体抗体和抗肌球蛋白重链抗体等

 

KuhlU, et al. Circulation.2005

临床免疫学 人民卫生出版社

 

 

• 不断发现有新的自身抗体与扩心病相关

• 不同的病人所携带的自身抗体的种类和滴度不同

 

 

抗β1 肾上腺素能受体抗体：

在扩张型心肌病中检出率约26-75%

 

 

抗β1肾上腺素能受体抗体：

扩张型心肌病患者抗体阳性组预后明显差于抗体阴性组

 

 

抗β1 肾上腺素能受体抗体：

引起心肌细胞钙通道激活，胞内钙浓度增加、促进心肌细胞凋亡等机制介导持续性心肌损伤

 

免疫学治疗

1.免疫抑制治疗

➤ 1989年用于治疗DCM的泼尼松的前瞻性、随机对照试验表明，泼尼松治疗期间观察到的LVEF的增加很小，持续时间有限，但副作用很重，不应作为扩张型心肌病的标准治疗。

➤ 2009年的TIMIC研究显示免疫抑制治疗对具有活动性淋巴细胞性心肌炎的组织学和免疫组织化学证据的慢性心力衰竭患者的LVEF显著改善

➤ 近年来免疫抑制治疗DCM的研究未见报道，目前用于部分急性心肌炎患者的治疗，对于DCM的治疗效果仍有争议

 

ParrilloJ E, et al. N Engl J Med. 1989

FrustaciA, et al. Eur Heart J. 2009

HuberSA. Curr Pharm Des. 2016

 

2.丙种球蛋白治疗（IVIG）

➤ 2001年的一项前瞻性安慰剂对照研究（63例入选）表明大剂量IVIG不能改善DCM患者的LVEF

➤ 2003年小样本非对照研究（9例入选）表明大剂量IVIG能够改善急性心肌炎或者新发DCM患者的LVEF

➤ 2010年的小样本非对照研究（17例入选）表明大剂量IVIG对于EBM检测出病毒基因组的DCM患者能够显著降低病毒载量并改善心脏功能•近年来IVIG治疗DCM的研究未见报道，目前用于部分急性心肌炎患者的治疗，对于DCM的治疗效果仍有争议

 

Tha-InT, et al. Trends Immunol. 2008

McnamaraD M, et al. Circulation. 2001

KishimotoC, et al. Int J Cardiol. 2003

DennertR, et al. Antivir Ther. 2010

JensenLD, et al. Pharmacol Ther. 2016

 

3.血浆置换（plasma exchange, PE）

将患者血液经血泵引出，经过血浆分离器， 分离血浆和细胞成份，去除致病血浆或选择性地去除血浆中的某些致病因子， 然后将细胞成份、净化后血浆及所需补充的置换液输回体内。

 

 

➤ 利用离心或膜分离技术分离并丢弃血浆，同时补充同等体积的新鲜冰冻血浆或新鲜冰冻血浆加少量白蛋白溶液

➤ 优势：可以去除循环中的各种致病因子（包括自身抗体）

➤ 缺陷：

1、浪费血液资源

2、血液传播疾病风险

3、过敏反应

4、药物同时被清除

 

• 血浆置换可以清除DCM患者体内的心脏自身抗体

• 多个临床研究表明血浆置换能够改善儿童心肌炎及DCM的心功能

• 对于成人DCM患者血浆置换治疗缺乏循证医学证据

• 鉴于血浆置换的缺陷，成人DCM的血液净化治疗研究均采用了更节约资源的免疫吸附治疗

 

Moriguchi T, et al.J Artif Organs. 2017

Koizumi K, et al.Heart Vessels. 2017

Winters JL.J Clin Apher. 2012

 

 

免疫吸附（immunoadsorption，IA）

 

• 将能够与免疫球蛋白结合的吸附材料连接在琼脂凝胶上制成吸附柱，特异性地清除血液中的抗体

• 不会影响除免疫球蛋白以外任何药物或者体液因子的浓度，因此可在给予常规药物治疗的同时进行治疗

• 已经成功应用于多种自身免疫性疾病的抗体清除治疗，如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、多发性硬化、重症肌无力、自身免疫性大疱性皮肤病等

 

KronbichlerA, et al. Autoimmun Rev. 2016

MeyersburgD, et al. Ther Apher Dial. 2012

 

免疫吸附过程：

血液从病人中心静脉置管引出后首先进入血浆分离器将血液的有形成份（血细胞、血小板）和血浆分开，有形成份输回患者体内，血浆再进入免疫吸附柱进行吸附，清除其中的抗体，吸附后血浆回输至患者体内

 

吸附柱

➤ 蛋白A吸附柱

    目前国际免疫吸附最常用的吸附柱

     目前国内唯一批准上市的免疫吸附柱

➤ 抗β1肾上腺素能受体抗体结合多肽吸附柱

➤ 羊抗人IgG吸附柱

➤ 色氨酸吸附柱

 

蛋白A(PA)吸附柱

➤ PA是从金黄色葡萄球菌细胞壁分离出的一种单链多肽结构，相对分子质量为42000，PA氨基末端有4个高度同源的Fc结合区，可与免疫球蛋白(IgG)分子及循环免疫复合物的Fc段特异性结合，而羧基末端则交联到各种支架结构上

➤ PA与IgG及CIC结合以后，可以被柠檬酸洗脱液(pH 2.5)分离

➤ 仅吸附免疫球蛋白，而不丢失血浆的其它成分，如白蛋白、纤维蛋白原和AT-III等

 

BoyleM D P. In:Bacterial Immunoglobulin-Binding Proteins. Vol. 1.1990

 

 

DCM的免疫吸附治疗

 

效果

目前最大规模的研究（161例患者，随访63个月）：

• 免疫吸附治疗有效率52.4%（β1受体抗体阳性患者有效率为70.1%）

• 治疗有效患者五年无心脏移植生存率89.3%，未经过免疫吸附患者五年无心脏移植生存率25.5%

（有效是指左室射血分数LVEF绝对值提高5%或相对提高20%以上）

DandelM, et al. EJHF,2012

 

日本2016年公布的多中心临床研究，入选44例DCM患者进行IA治疗

• 平均超声心动图LVEF显著改善

（23.8±1.3％到25.9±1.3％，P=0.0015）

• 心胸比显著降低

• 主观心功能评估：NYHA分级、生活质量问卷、6分钟步行试验均显著改善

• 亚组分析显示：

自身抗体评分高的患者超声心动图LVEF显著改善

自身抗体评分低的患者超声心动图LVEF没有显著改善

YoshikawaT, et al. J Clin Apher. 2016 

 

 

➤ DCM患者通过IA治疗降低自身抗体滴度后，可以获得持续性的获益，随着自身抗体滴度的升高，这些获益将逐渐减小，此时可再次行IA治疗，同样可以获得较好的效果，并且没有明显的不良反应

➤ IA治疗后约在6个月-12个月达到最佳效果

➤ IA治疗后左室射血分数约在2-3年恢复至治疗前水平

 

国际现状

• 多项研究对扩张型心肌病的免疫吸附疗法的短期和长期疗效进行了评估，并肯定了其在改善左心室射血分数、提高患者5年生存率中所发挥的重要作用

• 2013年及2016年美国血液净化指南中，免疫吸附疗法治疗扩张型心肌病均作为IB等级被推荐

 

DandelM, et al. Eur J Heart Fail. 2012

SchwartzJ, et al. J Clin Apher. 2013

SchwartzJ, et al. J Clin Apher. 2016

 

2016年美国血液净化治疗指南

 

• 免疫吸附曾用于多种自身免疫性疾病及移植排斥的治疗

• 近年因吸附柱供货稀缺，免疫吸附治疗报道少见

• 扩张型心肌病的免疫吸附治疗未见报道

 

HuangJ, et al.Clin Rheumatol. 2016

JinQ, et al. Chin Med J (Engl). 2011

XinZ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009

YangL, et al.Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol. 2004

 

病 例

武汉协和医院于2016年1月进行国内第一例和第二例扩张型心肌病免疫吸附治疗

 

 

患者1

 

治疗前

 

治疗后半年

 

治疗后一年

 

患者2

 

治疗前

 

治疗后半年

 

治疗后一年

 

 

2016年8月，武汉协和医院免疫吸附疗法治疗DCM的随机、开放、对照临床研究通过华中科技大学同济医学院伦理委员会审批 。

 

 

 

程翔教授

武汉协和医院

 

 

二级教授、主任医师、博士生导师、心内科主任。教育部长江学者特聘教授。美国心脏病学院Fellow（FACC）中华医学会心血管病学分会青委会秘书长。中国病理生理学会心血管专业委员会青委会主委，国际心脏研究会（ISHR）中国分会执委会青委会主委，湖北省医学会心血管病学分会委员，《Circulation (中文版)》编委，《Nature Reviews Cardiology（中文版）》编委，《临床心血管病杂志》常务编委。

 

致力于冠心病临床和基础研究，主持国家自然科学基金八项，教育部新世纪优秀人才支持计划一项在Nat Genet, J Clin Invest及J Am Coll Cardiol等国际权威期刊以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI收录论文40余篇，SCI杂志他引1800余次。获省科技进步一等奖一项，参编《心脏病学》、《心血管病免疫学》等专著，获国家发明专利一项。擅长冠心病介入治疗和血脂异常的诊治。业务专长：擅长冠心病介入治疗和血脂异常的诊治。