2019 CIHFC
在2019中国国际心力衰竭大会暨中国医师协会心力衰竭专业委员会第四届年会上，来自河北医科大学第二医院的李拥军教授为我们带来了题为《心力衰竭生物标志物现状与进展》的精彩报告。
一、心力衰竭的病理生理
心力衰竭（HF）是大多数心血管疾病的终末阶段，也是最主要的死亡原因，现今研究表明，多种病理生理机制均参与心衰的发生发展。心肌负荷增大、心肌细胞损伤、心脏重构与纤维化、神经内分泌系统的激活、炎症反应和氧化应激等多重因素共同参与了心衰的发生发展。由于心衰的病理生理机制和临床表现的多样性。因此，对HF结构化筛查和早期诊断的需求日益增加。
二、生物标志物的分类特点
生物标志物在无症状到有明显临床表现的各个期间都会产生及释放。HF生物学标志物能够反映心力衰竭的病理进程，如室壁应激、血流动力学异常、炎症心肌损伤、神经激素上调、心肌重塑和细胞外基质改变等，有助于HF的早期诊断、治疗及预后评估。有研究证实，沙库巴曲/缬沙坦可通过能有效降低细胞外基质的生物标记物如sST2、 TIMP-1、 MMP-9等从而对射血分数减低（HFrEF）患者的胞外基质有调节作用。
HF标志物按病生机制可以分为神经内分泌激素类、心肌损伤和应力相关分子类、炎症及氧化应激相关分子等。
HF早期心肌受到的应力改变，心肌细胞释放应力相关标志物（BNP等），随着刺激，心肌组织炎症水平、氧化应激水平增加，心肌损伤家中，损伤相关分子释放增多（肌钙蛋白类），随后心肌损伤修复失衡，心脏发生重构，此时重构相关分子处于持续分泌阶段。
三、生物标志物的临床应用
单独测量BNP/NT-proBNP、 TnI/TnT对心力衰竭的预后、危险分层均具重要的预测作用。新型生物标志物如sST2, Gal-3, GDF-15或肾功能标志物，单独或采用多标志物联合评价的策略，可能有助于为心力衰竭提供额外的风险分层。
当心室压力或容量负荷增加导致室壁应力增加时，心肌产生并分泌BNP/NT-proBNP。BNP 和NT-proBNP 来自于同一前体proBNP，BNP具有生物活性，可通过利尿、利钠调节水盐平衡、舒张血管和抑制RAAS系统的激活。NT-proBNP无生物活性且半减期比BNP长，临床上更易测定。 2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》：利钠肽检测推荐用于心力衰竭筛查（Ⅱa，B)、诊断和鉴别诊断（Ⅰ，A）、病情严重程度及预后评估（Ⅰ，A）。另外，2017年ACC/AHA 推荐利钠肽对左室功能不全及新发HF的防治更新为II类a级。
研究及指南推荐的BNP／NT-proBNP对急慢性心力衰竭、HFrEF、HFpEF的诊断标准及危险分层阈值。
由于BNP／NT-proBNP 的水平受多种因素影响，如体质量指数BMI、年龄、肾功能或心房颤动（房颤）等基础疾病，在临床工作中需要联合其他有力生物标志物以增加对心衰诊断及预后判断的准确性。另外，近期一项研究显示，与基于症状的治疗相比BNP-guided therapy 可以降低HF的再入院率，但不能降低全因死亡率及全因再入院率。在此研究中全因死亡率与治疗方案及受试者年龄密切。因此，需要更多的研究提供更准确的信息或其他生物标记物共同参与HF的防治。
sST2,属于白介素受体家族成员。心衰发生时室壁应力增加，心肌大量分泌sST2， sST2作为诱骗受体，可诱导IL-33 与其结合，抑制IL-33/ST2L 介导的抗心肌肥大、心肌纤维化及心肌凋亡的作用。sST2是心肌细胞肥大和纤维化的标志，且不受年龄、肾功能损害和体重指数等因素的影响，在HF中具有较高的应用价值。
Meta分析显示，sST2对急性HF患者全因死亡和心源性死亡均具有较高的预测价值；并且出院sST2水平是随访患者心衰再入院率的重要预测指标。但是，sST2对预测心血管疾病可能风险的临界值尚未明确，以及是否考虑基于性别或年龄的阈值均尚未定论。在近期一项队列研究提出以28ng/ml作为sST2预测全因、心血管死亡、HF再入院率的临界值。并且联合sST2、NT-proBNP、hs-TnT对全因、心血管死亡以及HF再入院率预测能力分别增加 26%、25%、30%。此外，PARADIGM-HF研究以sST2的中位数32.2(25.4-41.5)ng/mL为阈值对不良事件进行预测，提示了sST2对治疗较为敏感，具有一定的指导治疗价值。PIONEER-HF 研究提示sST2、 hsTnT、 NT-proBNP对受试者不良事件均具有较高的预测价值。但实验组 sST2对不良事件的预测能力与hsTnT无显著差异。另外在一项纳入准备接受CABG患者的队列研究中发现，术前sST2水平与术后急性肾损伤风险显著相关，且术前sST2水平越高，患者术后经历AKI风险的越重。说明sST2可以作为对心脏外科术后肾损伤的有价值的预测因子。同时NNECDSG研究中，ST2 、NT-proBNP 均能较好预测CABG患者入院死亡率，有助于识别高危患者。
GDF-15是转化生长因子的细胞因子超家族成员。生理状态下在心肌表达程度很低，但受到炎症、氧化应激、机械牵拉、缺血缺氧刺激时，GDF-15 表达量显著升高。在近期一项研究中，发现GDF15与心血管不良事件密切相关，对HF有较高的预测价值，仅次于NT-proBNP。且GDF15与HF NYHA 分级III 和VI，ACCF/AHA Stage D密切相关。GDF-15 是一个极具潜力的HF危险分层预测指标。但是，GDF15对心血管疾病危险分层的临界值也尚未定论，尚需更多的研究来提供更可靠的信息。一些研究提示GDF15对HF的诊断具有更高的敏感性和特异性。GDF15与射血分数保留性心衰（HFpEF）、HFrEF均密切相关，并可以利用NT-proBNP在HFrEF中因血流动力学应激而升高的特点， (CRP + GDF-15 +sST2)/NT-proBNP联合诊断对HFpEF与HFrEF 加以区分。另一项研究显示，联合使用GDF15 、sST2、NT-proBNP、hs-cTnT等不同病理机制的生物标志物共同评估不良事件，可以增加C-index致0.87，能为心力衰竭患者提供更准确、客观的预后信息。还有研究显示，GDF15（基线值和变化值）与全因死亡率和心血管不良事件密切相关，且不受治疗方式及症状改善情况的影响，说明GDF15反映的可能是多种生物标志物对不良事件的整体预测效果。
李拥军教授
河北医科大学第二医院
主任医师、教授、博士研究生导师，享受国务院特贴专家，河北省有突出贡献的中青年专家。美国心脏病学会（FACC）、美国造影与介入心脏病学会（FSCAI）、欧洲心脏病学会会员（FESC），中华医学会心血管病分会心脏介入学组委员，中国中西医结合学会心血管病学分会副主委，海医会心脏康复分会副主委，中华老年心脑血管病学会常委，中华医学会河北省心脏起搏与电生理分会候任主委，中华医学会河北省心血管病分会候任主委，卫生部冠脉介入、心电生理与起搏培训基地导师，国家自然科学基金面上项目主持人。
