2019 CIHFC
在2019中国国际心力衰竭大会暨中国医师协会心力衰竭专业委员会第四届年会上，来自中国医学科学院肿瘤医院的王延风教授为我们带来了题为《肿瘤患者血栓风险评估及治疗进展》的精彩报告，现将其精华内容整理如下。
肿瘤相关静脉血栓栓塞症（VTE）的临床特点
目前，众多统计数据表明，肿瘤相关VTE的发病率呈逐年上升趋势。一项来自欧美的研究表明，肿瘤患者的VTE发病率高于普通人群，且呈逐年上升，肿瘤患者VTE绝对发病率为13.9/1000 患者年。
关于肿瘤患者合并VTE的死亡风险，Troms研究结果显示，以无VTE且无肿瘤的患者作为参照，仅有VTE的患者死亡风险增加1.6倍、仅有肿瘤的患者增加6.4倍、而肿瘤合并VTE的患者则增加30.2倍。该研究表明，肿瘤患者罹患VTE后，会进一步显著增加肿瘤患者的死亡风险。
肿瘤患者VTE风险在不同疾病时期有不同特点。初次确诊肿瘤患者VTE风险是正常人群的5倍；当开始住院治疗或化疗后，VTE风险快速增加，约为正常人群的7倍；当肿瘤缓解后，VTE风险也迅速下降，但仍比正常人群高；随着肿瘤病程进展，当出现转移后，VTE风险又快速增加，直至姑息性治疗、生命末期，VTE风险持续处于极高水平。由此可见，在肿瘤不同自然病程进展中，VTE风险会发生变化，但总体上均明显高于正常人群。
另外，化疗可使肿瘤患者VTE风险成倍增加。一项来自丹麦肿瘤登记中心和丹麦国家注册研究表明，与一般人群相比，单纯化疗和含化疗的治疗方案VTE相对风险分别为18.5和16.2倍，而单纯放疗和含放疗的治疗分别为8.9和7.9倍，单纯手术和含手术的治疗方案分别为3.2和4.1倍。该结果表明，化疗患者的VTE风险最高。
其次，肿瘤患者中应用抗血管生成药物越来越多，其与VTE风险增加也密切相关。Nalluri SR等人的荟萃分析结果显示，与标准抗肿瘤治疗相比，在标准抗肿瘤治疗基础上联合抗血管生成药物（贝伐单抗）治进一步显著增加VTE风险33%。
此外，肿瘤患者中有一定的比例会接受中心静脉置管（CVC），CVC也会增加VTE风险。Lund JL等人的一项回顾性分析结果显示，CVC患者VTE风险是无置管患者将近7倍。
肿瘤相关VTE的风险评估工具
目前临床常用VTE评估量表包括：
1.评估患者VTE风险（用于VTE预防）：Padua评估量表、Caprini评估量表、Rogers评估量表、门诊Khorana评估量表。
2.怀疑已存在DVT/PE患者评估临床可能性（用于VTE诊断）：Wells—DVT评估量表、RAPT -DVT评估量表、Wells—PE评估量表、Geneva—PE评估量表。
3. PE预后评估：PESI评估量表。
肿瘤相关VTE的指南推荐及抗凝治疗实践
2014由中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）及中华医学会血液分会白血病淋巴瘤委员会组织专家制定更新了《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》。
2015年中国临床肿瘤学会(CSCO)发布了《肿瘤相关VTE的预防与治疗中国专家指南（2015年版）》，该指南推荐了肿瘤患者DVT的治疗策略。根据DVT不同部位、依据是否有抗凝治疗禁忌分别推荐了不同治疗策略。总体而言，如无禁忌，肿瘤相关VTE患者应将抗凝治疗作为基础治疗。
在2018年以前，在一些国外内指南中，对于肿瘤相关VTE，新型口服抗凝药（NOAC）还是作为低分子肝素（LMWH）的替代。但是从2018年开始，因为NOAC研究数据的陆续发表，对于肿瘤相关血栓的治疗，NOAC在指南中推荐位置有了巨大提升。
临床实践与指南之间通常存在差距，临床实践中LMWH的长期依从性很不理想。CARMEN是一项横断面观察性研究，评估肿瘤合并VTE患者是否依从指南接受合理的抗凝治疗。结果显示：总体依从性为59%，起始10天内，抗凝依从性高达98%，但随着时间延长，抗凝患者的比例逐渐降低。药物疗效、经济成本及生活质量是导致患者不愿接受LMWH长期治疗的主要原因，因此，临床实践中常处方LMWH桥接华法林进行长期抗凝治疗。
回顾抗凝药物发展历程可以发现，有效、安全、单靶点、方便，无需监测是抗凝药物发展的大趋势。2008年，口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班上市开启了简便优效抗凝的新时代。
Select-d研究结果显示，对于肿瘤相关VTE患者，利伐沙班预防VTE复发的疗效要优于LMWH。安全性方面，两组大出血事件发生率均偏低，均以消化道出血为主，未观察到中枢神经系统出血事件。另外，Select-d结果显示，全因死亡率利伐沙班与对照组一致。
2018年，ISTH（国际血栓与止血学会）大会科学与标准委员会（SSC）推出新指南。相比2015 ISTH肿瘤VTE诊治指南首推LMWH、二线推荐华法林，本次指南推荐将癌症患者划分为低出血风险与高出血风险两类，对于低出血风险者，首推DOACs（又称新型口服抗凝药物NOACs），LMWH作为可接受替代方案；而对于高出血风险者，推荐LMWH，DOACs同样是可接受方案。可见，DOACs地位大大提升，获得与LMWH“平起平坐”的一线推荐地位，华法林则不再被优先推荐。此外，2018 ISTH指南强调医患者共同决策，个体化抗凝。需要指出，仅有利伐沙班与依度沙班因在癌症人群中具有直接证据而得到推荐，体现出指南严格基于循证的态度。
此后不久，NCCN指南对于利伐沙班的推荐也发生变化，在2018年3月之前利伐沙班还是单药方案中LMWH的替代选择，在8月公布的最新指南中，利伐沙班已经是单药方案之一，也就是说NCCN指南已经认可，利伐沙班作为肿瘤相关VTE治疗的起始单药选择之一。
总结
VTE显著降低肿瘤患者总生存率，加强VTE的防治可能提供临床获益。LMWH注射给药限制了其长期规范使用，而Select-d证据证实利伐沙班口服安全有效，可为肿瘤相关VTE患者提供便利的长期抗凝方案。最新NCCN指南中利伐沙班获得与LMWH同等推荐，作为肿瘤相关血栓的单药治疗选择。肿瘤患者VTE复发率高，复发中位时间在首次VTE之后2.3个月，因此，指南推荐抗凝治疗至少3个月，并建议延长抗凝。目前有4种DOAC，包括3种Xa因子抑制剂（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班），1种直接凝血酶抑制剂（达比加群），植入机械瓣的患者禁用DOAC；卒中风险高的房颤患者选择达比加群150mg，bid。临床应用过程中要规律持续监测肾功能，中等肾功能损害可用一种Xa因子抑制剂，严重肾功能不全仍优先选择华法林。倾向于一天一次服药的患者可以选择依度沙班与利伐沙班；达比加群、阿哌沙班一天两次。对于单药治疗门诊VTE患者，建议使用阿哌沙班、利伐沙班；而依度沙班与达比加群需要5-10天低分子肝素治疗
