【2019CIHFC】田庄教授：转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变性诊治新进展

临床上有时会遇到超声心动图提示心肌肥厚、收缩功能尚可，但心衰症状严重、血清BNP水平较高的患者。这类患者可能与肥厚型心肌病难以鉴别，但对后者常用的ACEI、β受体阻滞剂等药物治疗反应不佳，在常规药物治疗期间也可能出现临床状况相对迅速的恶化。对于这类患者，我们应当进行心肌淀粉样变的筛查。

淀粉样变是一个病理诊断，此诊断的命名是因为最初发现组织中沉积的物质与淀粉相似，但后续研究发现该物质不属于糖类，而属于蛋白质。淀粉样物质的分类有三十多种，常见的包括轻链、转甲状腺素蛋白（TTR）等。

TTR是肝脏合成的一种生理蛋白。虽然它的主要作用是转运甲状腺素，但甲状腺素并不主要依靠它转运，所以它的缺失理论上并不会影响甲状腺功能。TTR在正常情况下是四聚体结构，如果解离成单体，则很容易发生错误折叠，成为淀粉样物质沉积于全身多个部位，即导致转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）。

根据是否存在基因突变，我们将ATTR-CM分为突变型和野生型。突变型ATTR-CM（TTRm）呈常染色体显性遗传，目前已发现120余个相关突变。病理生理机制是淀粉样蛋白聚集于周围神经和其他脏器。TTRm常见于50-60岁以上人群，80%患者为男性，常有相关家族史，心脏之外常有周围神经病变，常见Val122Ile、Thr60Ala、Leu111Met和Ile68Leu四种突变。不同基因型/表型的患者，临床表现及预后也不尽相同。野生型ATTR-CM（TTRwt）是由于野生型转甲状腺素蛋白（ATTRwt）沉积所致，也称为老年性系统性淀粉样变（senile systemic amyloidosis）。TTRwt常见于65岁以上人群，90%患者为女性，多无相关家族史。除累及心脏之外，可出现腕管综合征和椎管狭窄。

ATTR-CM临床病程的决定因素包括纤维类型（野生型或突变型）突变基因和发病年龄。自然情况下患者逐渐进展为难治性心衰导致死亡（心衰或者心律失常）。

ATTR-CM的传统诊断方式需要三个步骤：

1.通过心内膜心肌活检阳性，或外周组织活检阳性且影像学检查提示心脏受累，证实有心肌淀粉样变；

2.通过免疫组化或蛋白组学发现TTR阳性证实淀粉样物质是TTR，或外周血/尿免疫固定电泳及游离轻链均阴性；

3.通过基因检测判断TTR分型。

通过这一传统步骤来诊断ATTR-CM的可行性相对较差，故ATTR-CM诊断率的大幅提高，是在核素检查应用于该疾病之后。然而在用于TTR诊断的核素显像示踪剂中，欧洲常用的99mTc-DPD、美国常用的99mTc-PYP等在我国都没有大规模应用于临床。我国大范围使用的99mTc-MDP在骨恶性疾病的诊断中表现不错，但在ATTR-CM的诊断中阳性率和敏感性都较低。协和医院的核医学科正在尝试重新启用99mTc-PYP。该示踪剂可以与TTR特异性结合，产生阳性沉积。临床可以根据心肌摄取值的分级≥2级（心肌无摄取为0级，有摄取但低于骨组织为1级，等于骨组织为2级，高于骨组织为3级）来诊断ATTR-CM。研究发现，该示踪剂鉴别TTR的敏感性和特异性均较好。

由于AL型和TTR型心脏淀粉样变性的自然病程和治疗手段有很大差异，故两者的鉴别十分重要。一种鉴别诊断比较困难的情况是外周血中存在游离轻链，且核素显示偏阳性。这种情况可能是AL型，也可能是TTR型合并意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS），必须通过组织学活检来明确分型。

对于TTRm患者，目前肝移植仍是一个较好的选择，但仍可能发生服用免疫抑制剂后的感染等不良反应。此外新面世的一种治疗前景较好的药物是氯苯咗酸（Tafamidis）。它是TTR四聚体的稳定剂，可以结合在TTR与甲状腺素结合的位点上，防止四聚体的解离及沉积。在ATTR-ACT试验中，将TTR型淀粉样变性的患者分为三组，分别给予氯苯咗酸80mg qd、20mg qd或安慰剂，经过30个月的随访，发现用药的两组患者相对于安慰剂组，预后有显著的改善。该药物于2019年5月已被FDA批准用于TTR的治疗，且有望明年在我国上市。其他正在研究中的药物包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）。Patisiran是一种siRNA，在APOLLO研究的亚组分析中，其对于有心脏累及的患者的NT-proBNP、左室厚度、长轴应变等替代终点有显著改善，可能为TTR治疗提供新的希望。

总结：转甲状腺素蛋白性淀粉样变主要由突变或者野生的TTR沉积所致，临床主要表现为心肌病、周围神经病变和自主神经病变等。诊断金标准是组织活检+前体蛋白鉴定，磷酸基示踪剂的核素检查可以部分替代组织活检。目前已经批准用于治疗ATTR的药物有patisiran、 Inotersen和tafamidis，特别是tafamidis（口服），已经批准用于ATTR-CM治疗。