▶▷ 心肾综合征定义
2005年初，荷兰学者Bongartz等针对心力衰竭合并慢性肾功能不全发病率显著增加，两种疾病共存时预后显著恶化的临床及病理生理学改变的特点，首次提出了“严重心肾综合征”(severecardiorenal syndrome, SCRS)的概念，也称心肾综合征(Cardiorenal Syndrome, CRS)。
✦ 有研究表明约30%的急性失代偿心力衰竭患者伴有肾功能不全［1］；约63%的慢性心力衰竭患者存在CRS［2］；
✦ 而约40%的慢性肾脏病患者因心血管疾病而死亡［3］。
[1].YANCY C W，LOPATINM，STEVENSON L W，et al.Clinical presentation，management，andin-hospital outcomes of patients admitted with acute decompensated heart failure with preservedsystolic function：a report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry（ADHERE） Database［J］.J Am CollCardiol，2006，47（1）：76-84.
[2].RONCO C，MCCULLOUGHS D.Cardio-renal syndromes：reports from the consensus conference of the acutedialysis quality initiative ［J］.Eur Heart J，2010，31：703-711.
[3].DE JAGER D J，VERVLOETM G，DEKKER F W.Noncardiovascular mortality in CKD：an epidemiological perspective［J］.Nat Rev Nephrol，2014，10（4）：208-214.DOI：10.1038/nrneph.2014.8.
▶▷ Ⅰ型心肾综合征心肾之间病理生理相互作用
肾脏低灌注
肾静脉瘀血
腹内压增高
治疗心力衰竭的药物
直接损伤肾脏的因素（造影剂、低温、心脏停搏）
▶▷ Ⅱ型心肾综合征心肾之间病理生理相互作用
肾脏灌注不足
RAAS激活
NO/ROS失衡导致内皮损伤
炎症反应（氧化应激）
贫血（胃肠功能障碍、血液稀释、炎性介质）
医源性因素（低血容量、低血压）
- 有液体潴留证据或曾有过液体潴留的所有心衰患者均应给予利尿剂（I类，C级）
- 从小剂量开始，体重每日减轻0.5~1.0kg为宜，
出入量管理：
✦ 肺淤血、体循环淤血及水肿明显者应严格限制饮水量和静脉输液速度。无明显低血容量因素（大出血、严重脱水、大汗淋漓等）者，每天摄入液体量一般宜在1500ml以内，不要超过2000ml。保持每天出入量负平衡约500ml，严重肺水肿者水负平衡为1000～2000ml/d，3至5天后过渡到出入量大体平衡。
✦ 袢利尿剂：适用于急性心衰伴肺循环和（或）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者。
✦ 常用呋塞米，先静脉注射20~40mg，继以静脉滴注5~40mg/h，其总剂量在起初6h 不超过80mg，起初24h 不超过160mg。亦可应用托拉塞米10~20mg静脉注射。如果平时使用袢利尿剂治疗，最初静脉剂量应等于或超过每日所用剂量。
激活RAAS和交感神经系统，增加心肌醛固酮摄取，增加血管阻抗，这对心衰进程是至关重要
过度利尿导致容量不足、低血压，降低肾小球滤过率
导致电解质紊乱(如低钠、低钾、低镁)可加重心率失常，增加心脏猝死概率
动物试验显示可加重左心室功能异常
大剂量利尿剂对肾脏的直接损害
SOLVD和PRAISE研究证实，大剂量利尿剂增加心衰和/或肾衰患者的死亡率，增加猝死和泵衰竭死亡率。
将利尿剂剂量加倍
静脉持续和多次应用
加用另一种利尿剂（噻嗪类利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂）
应用增加肾血流的药物（小剂量多巴胺、重组人B型利钠肽）
应用血管加压素受体拮抗剂
糖皮质激素提高血浆渗透压
✦ 推荐用于充血性心力衰竭、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状。
✦ 对心衰伴低钠血症的患者能降低心血管疾病所致病死率（Ⅱb类，B级）。建议起始剂量7.5～15mg/d。
✦ 作用机制:血管加压素V2受体拮抗剂
✦ 作用特点：排水不排钠
✦ 主要由心室肌细胞合成和分泌，心功能障碍能够极大地激活利钠肽系统，心室负荷增加导致BNP释放。广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中以心脏含量最高。
✦ B型利钠肽（BNP）是人体一种正常生理激素，主要是拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统（SNS）和抗利尿激素（VP）。
✦ 具有利钠、排水、舒张外周血管减轻心脏的负担，调节血压和血容量自稳平衡的作用。
✦ 中等规模的对照研究显示，Nesiritide用于CHF患者，除可以扩张血管、降低血压和心室充盈压、增加心输出量外，还有排钠和利尿作用，安全性尚好。
✦ 也有研究采用对血压无影响的小剂量Nesiritide（0.005ug/kg/ml或0.0025ug/kg/ml），患者耐受性良好，收缩压无明显下降，并且肾功能有所改善。
✦ 腺苷拮抗剂作用于活化的腺苷（A1）受体，促进利尿。
✦ 在肾功能受损患者腺苷释放增加，与其受体结合后使肾脏入球小动脉收缩，减少肾血流量，促使肾小管增加对钠的重吸收。已有的腺苷拮抗剂（BG9719）可改善肾血流量，增加尿钠排出。在一项对急性HF伴容量过度负荷患者的研究中，BG9719与利尿剂合用明显增加尿量。对速尿引起肾功能减退的患者，BG9719除可增强速尿的利尿作用，还可保护肾功能。
✦ 松弛素具有血管舒展效应以及抗纤维化及抗炎的作用，可以减轻心脏负荷并增加肾脏血流。
✦ 在pre-RELAX-AHF和RELAX-AHF研究中证实了松弛素可明显减轻呼吸困难这一主要终点事件，对于改善其他次要终点事件如减少60天 内心血管死亡无明显差异，但其可以显著减少180天内心血管死亡的发生。
✦ 也有人发现对急性心衰患者使用重组人松弛素进行治疗时后者可降低若干生物标记物如胱抑素Ｃ、尿酸、血清肌酐及尿素氮的含量，还可降低体内肌钙蛋白Ｔ 及脑钠肽的含量，同时肌酐清除率也可得到相应提高 ，这除了与松弛素的扩血管效应有关，还可能与其通过cGMP 依赖的蛋白激酶Ｉ 途径所产生的抗纤维化作用有关 。
（1）出现下列情况之一可以考虑采用超滤治疗（Ⅱa类，B级）：高容量负荷如肺水肿或严重的外周组织水肿，且对利尿剂抵抗；低钠血症（血钠<110mmol/L）且有相应的临床症状如神志障碍、肌张力减退、减反射减弱或消失、呕吐以及肺水肿等。
（2）肾功能进行性减退，血肌酐>500umol/L 或符合急性血液透析指征的其他情况可行血液透析治疗。
低血压发生率20%（透析机或血液滤过治疗心力衰竭的时代）
超滤直接从血浆中清除体液，同时组织间隙的液体向血管内回流
（3）UNLOAD研究证实超滤速度小于500ml/h，超滤治疗组 与药物对照组低血压事件发生率没有差别
（4）超滤速度和PRR的动态平衡决定了血浆容量的变化
心力衰竭的超滤治疗宜采取连续缓慢的超滤方案，且超滤速度≤PRR
✦ 对肾功能的影响
✦ 电解质和酸碱平衡
相关的出血并发症可能是超滤唯一的安全顾虑。使用普通肝素抗凝，调整aPTT靶值在全身肝素化要求的范围内，UNLOAD研究，超滤组出血发生率与药物对照组相似。
建议早期使用
结果发现：体重下降与液体清除方面，超滤治疗优于利尿剂 。
结果发现：超滤治疗体重降低显著，超滤治疗90天再住院率更低、 低血钾发生率更少；出院时肌酐升高类似。
（5）需要透析治疗者（多数把肌酐≥3mg/dL作为试验的排出标准）；
（6）全身性感染，有发热、全身中毒症状、白细胞升高等表现。
尿比重>1.025和尿渗透压>600mosm/kg升高
正常血尿素氮与肌酐之比值为10：1，肾前性肾功能衰竭病人的比值升高。
中心静脉压：中心静脉压降低常表示血容量不足。
液体负荷试验：试验开始快速静脉输入生理盐水300～500ml或20%甘露醇125ml，1～3小时后测定尿量，如每小时尿量超过50ml，说明治疗有效，并继续静脉输入生理盐水以扩充血容量和纠正脱水。
✦ 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NeutrophilGelatinase-Associated Lipocalin, NGAL)是发现最早期AKI的标记物，存在于血液和尿液中。近期研究发现，在心脏手术伴发AKI的儿童血清和尿液的NGAL水平明显增高，而肌酐水平升高需要在48~72 小时后。NGAL也可作为造影剂引发的AKI和ICU重症患者AKI的监测，在早期诊断和早期干预治疗方面具有重要意义。
✦ 胱抑素C（Cystatin C）较血清肌酐更早期发现肾小球功能异常，主要在于血清胱氨素C水平不受年龄，性别、种族和肌肉容积的影响。在心脏手术引发的AKI患者中比较胱抑素C与NGAL的诊断意义，虽然NGAL在时间点上较胱抑素C升高更早，但2项标记物均可在12小时发现AKI。如果联合应用，可以发现肾脏结构和功能的早期损伤。
✦ 肾脏损伤分子1（kidney injury molecule 1）是缺血或肾毒性损伤近曲小管后在尿液中测到的蛋白质，对缺血性AKI更为特异。与NGAL联合应用的敏感性很高，是早期AKI的重要标记物。
（1）通过正性肌力药物和（或）血管活性药物治疗可使MAP至少达到65mmHg；如既往有高血压病史的患者允许更高。（强烈推荐）
（2）心原性休克应使用去甲肾上腺素来维持有效灌注压。（强烈推荐）
（3）多巴酚丁胺应被用于心原性休克时低心排血量的治疗。（强烈推荐）
（4）磷酸二酯酶抑制剂或左西孟坦不作为一线用药。（强烈推荐）
（5）肾上腺素可被用作多巴酚丁胺和去甲肾上腺素联合治疗的替代治疗，但它可增加心律失常、心动过速和高乳酸血症的风险。（弱推荐）
（6）对于使用儿茶酚胺效果不佳或长期应用β受体阻滞剂的心原性休克患者，可试用左西孟坦（弱推荐）。
2015年法国重症监护学会 “成人心原性休克治疗管理专家建议”
Comparisonof Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock
多巴胺组心律失常发生率24.1%，去甲肾上腺素组12.4%，P＜0.001.
房颤终止用药比例：多巴胺组6.1%，去甲肾上腺素组1.6%，P＜0.001.
280例心源性休克患者，多巴胺组135例，去甲肾上腺素组145例，28天死亡率多巴胺组高于去甲肾上腺素组P=0.03.
N Engl JMed 2010;362:799-89.
▶▷ 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南--2015
（1）尽快应用血管活性药物（常用多巴胺和去甲肾上腺素）维持血流动力学稳定；
（2）如果收缩压尚维持于80~90 mmHg，可考虑先加用正性肌力药物，如多巴胺；
（3）如果已经出现严重低血压（收缩压<80 mmHg），需要在提高心排量的同时，进一步收缩血管提升血压，可首选去甲肾上腺素，或多巴胺联合应用去甲肾上腺素；
（4）较大剂量单药无法维持血压时，建议尽快联合应用，注意监测药物副作用。
心原性休克诊断和治疗中国专家共识（2018） 中华心血管病杂志,2019,47(4): 265-277
✦ RASi降压的同时，有逆转左室肥厚，改善左室功能，减少糖尿病蛋白尿作用，在一定程度上阻断或延缓心力衰竭的进程和肾功恶化。但同样面临临床问题：ACEI 可能导致GFR急性下降并血肌酐水平上升，约15%～30%重度心力衰竭患者应用ACEI后出现血肌酐显著升高(>0.5mg/dl)。应避免非甾体类抗炎药与ACEI合用，并应注意检测血钾水平。只要患者不是肾功能进行性恶化，无高钾血症，即使肌酐水平轻度升高，应使用ACEI或ARB。
✦ 双侧肾动脉狭窄；血肌酐﹥221umol/L（2.5mg/L）或eGFR﹤30ml*min-1*1.73m-2；血钾﹥5.0mmol/L；症状性低血压﹤90mmHg禁用RASi
✦ 用药过程中肾功能恶化，肌酐升高﹥30%，应减量；﹥50%应停药；血钾﹥5.5mmol/L应停药；血钾﹥6.0mmol/L应采取降钾治疗。
✦ 在肾功能不全时，螺内酯引起高钾血症的危险性增加，限制了其在严重肾功能不全中的应用。
✦ 血肌酐＜221umol/L（2.5mg/L）或eGFR＜30ml*min-1*1.73m-2；血钾＞5.0mmol/L；妊娠妇女禁用。
✦ DIG 研究纳入左心室射血分数≤45% 的患者，随机分配至地高辛组（ n =3 397）和安慰剂组（ n =3 304），平均随访37 个月后，结果表明使用地高辛并不会增加心衰患者的风险，全因死亡率以及心血管死亡率差异均无统计学意义。
✦ ORBIT-AF研究数据进行事后分析，纳入 9 619 例房颤患者（其中 2 267 例一直服用地高辛，681 例间断使用地高辛），每 6 个月随访一次，连续随访3 年，结果发现地高辛与房颤死亡率增加无关。
✦ Washam等将地高辛使用情况作为时间依赖性变量，完全纳入AFFIRM 研究的 460 名研究对象，并使用多变量Cox 比例风险模型以及倾向评分校正，结果显示使用地高辛会显著增加房颤患者全因死亡率（风险比1.46）。
✦ 而 Gheorghiade等使用倾向评分，对随访全程使用地高辛和不使用地高辛的患者进行匹配，得到来源于AFFIRM 研究的 878对基线资料可比的研究对象，他们的结果提示，地高辛用于房颤患者并不会增加全因死亡率。
✦ ARISTOTLE研究共纳入17 897例心房颤动患者，6693例患者在入选前已存在心力衰竭，5824例患者在研究开始时已服用地高辛，其中4434例患者检测了基线地高辛浓度。
✦ 在已服用地高辛患者中，服用地高辛与死亡风险的整体关系无显著意义，但死亡风险与地高辛浓度相关。地高辛浓度每增加0.5 ng/ml，死亡风险上升19%。在地高辛浓度超过1.2 ng/ml的心房颤动患者中，死亡率增加56%。
✦ ARISTOTLE研究的主要局限在于缺乏随机化和存在不可测量的混杂因素。
➤ 地高辛 50%~70% 经过肾脏代谢，因此终末期肾脏病患者易受地高辛的影响。一项研究纳入 120 000 例血液透析的患者，结果显示服用地高辛会使死亡率升高 28% 。对于终末期肾脏病服用地高辛的患者，在透析之前血钾离子浓度过低是死亡率升高的影响因素，因为低钾血症可能会增加地高辛中毒的可能性。
✦ DIG 研究的事后分析发现低血药浓度（0.5~0.9 ng/ml）地高辛组的死亡率低于安慰剂组，当血药浓度≥ 1.0 ng/ml 时，地高辛组死亡率高达 41.7% 。
✦ 2018中国心衰指南：
- 洋地黄类药物的适应证：应用利尿剂、RASi、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂仍有症状HFrEF患者（Ⅱa，B）。
- 应用方法：0.125~0.25mg/d，老年、肾功能受损者、低体重患者可0.125mg1次/d或隔天一次，应监测地高辛血药浓度，建议维持在0.5~0.9 μg/L。
✦ 鉴于对心肾综合征的认识依然有限，缺乏特异性治疗措施，导致该病治疗效果差、死亡率高。
✦ 从现有的认知水平看：合理管控血容量，维持有效灌注压，阻断神经内分泌活化，控制炎症反应有可能改善病人预后。
陈牧雷
首都医科大学附属北京朝阳医院
医学博士，现为首都医科大学附属北京朝阳医院主任医师，内科教研室副主任，心内科副主任，冠心病监护室主任。
中华医学心血管病分会心力衰竭专业组委员，中国康复医学会心血管病专业委员会委员，中国检验医师协会心血管病专业委员会委员，北京心血管疾病防治委员会监事，北京医学会内科学分会委员、秘书，北京医学会心血管病分会第九届委员会心血管病交叉学组委员，北京医学会心血管病分会第九届委员会心血管病大数据学组委员，北京市住院医师规范化培训内科专业委员会委员，北京市高血压防治协会第四届理事会理事，北京微创医学会委员，朝阳区医疗技术鉴定委员会专家。
