急性心肌梗死所致心力衰竭的发生机制

 

➤ 坏死和重塑直接导致的血流动力学变化：收缩和舒张功能减退

➤ 神经-内分泌体液机制：

炎症的激活及持续存在

交感-肾上腺髓质系统激活

肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活

 

 

收缩和舒张功能减退的机制

 

➤ 心肌细胞持续的坏死和调亡：心肌细胞不断减少

➤ 成纤维细胞向心肌成纤维细胞的转化：心肌成纤维细胞的收缩功能减弱

➤ 细胞外基质（ECM）的沉积和降解的平衡：疤痕组织形成，心肌纤维化，收缩能力和顺应性下降

 

 

神经-内分泌和体液激活的机制

 

 

 

目前治疗方法

 

➤ 再灌注治疗：PCI，CABG挽救存活心肌

➤ 抗血小板治疗和他汀治疗：防止再次血管梗死

➤ ACEI、ARB、β-Blocker：阻断交感和RAAS

➤ 干细胞移植：重生心肌或者改善局部微环境

➤ 心脏辅助装置：改善血流动力学

 

局限：

➤ 不能恢复梗死心肌，或者再生心肌，甚至心肌继续调亡

➤ 阻断心力衰竭进展，很难恢复心功能

➤ 不是所有患者适合这些治疗

 

 

目前导致心力衰竭的根本问题

 

➤ 坏死诱导的炎症反应：靶向调节炎症反应

➤ 心肌坏死及调亡：靶向再生

 

 

靶向调节炎症反应是心肌梗死后心力衰竭治疗的方法之一

 

➤ 靶向调节炎症因子

➤ 靶向调节炎症细胞

 

 

 

炎症在心肌梗死进程中的意义

 

➤ 无炎症反应导致坏死组织清除减缓，心肌细胞处于脆性易损伤状态，是心肌易破裂的主要原因，糖皮质激素易感

➤ 炎症反应的持续存在导致心肌细胞进一步坏死和调亡，心肌不良重塑，心功能下降，炎症的及时消退可以改善心功能

➤ 再灌注损伤可以加重炎症反应，破坏增殖和修复时相的进程

 

 

炎症论的临床意义

 

➤ DECOPI研究入选2-15天的心肌梗死患者进行延迟PCI，术随访6月发现延迟PCI组血管开通率及左心室射血分数（LVEF）与药物治疗组相比得到一定改善

➤ OAT（OccludedArtery Trial）研究纳入AMI后3－28天的患者，随访4年结果显示，介入组和药物组累积主要终点事件发生率分别为17.2％和15.6％，两组无显著差异

 

延迟开通梗死血管无意义？

 

➤ 在心肌血流灌注水平层面来说，冠状动脉完全闭塞12－24小时后，血管供应区心肌已经完全坏死，即使存活的心肌可能受侧枝循环供血，开通后微血管水平灌注不能有效恢复，却诱发侧枝循环功能退化

➤ 心肌修复层面来说，炎症和炎症消退的平衡是心肌修复重要的影响因素，并且坏死心肌组织极度脆弱，开通血管造成的再灌注损伤导致炎症加重及持续存在，破坏心肌修复的自然病程，导致心肌组织进一步损伤，也是机械性心脏破裂穿孔和恶性心律失常发生的高发时期

➤ 在血管血栓和斑块稳定修复层面来说，AMI后1周以内，纤维蛋白血栓成分丰富，冠状动脉相关血栓性病变不稳定，并且血栓负荷重，过早的PCI极易造成微栓塞和无复流，造成心肌进一步破坏

➤ 长期预后层面来说，此过程也可延长的坏死区域炎症反应，诱导梗死区有活性心肌甚至是非梗死炎症区域心肌细胞的调亡，加重心肌组织的不良重塑

 

 

急性心肌梗死延迟PCI时机

 

➤ 心肌细胞炎症逐渐消退，心肌愈合处于炎症消退的增殖时相，并向有效修复时相过度，心肌成纤维细胞逐渐成熟

➤ 纤维蛋白血栓成分逐渐减少

 

MI发病后1－2周行PCI

可能是合适的选择

 

 

决定心肌梗死后心肌重塑的主要因素

 

炎症和炎症消退的平衡：坏死和缺血再灌注均加重炎症

 

炎症的持续存在使心肌不良重塑的主要机制：成纤维细胞持续转化为心肌成纤维细胞、梗死区和交界区的ECM的沉积导致室壁僵硬，心肌细胞的持续调亡

并且可以延展至非梗死区域，非梗死区域心肌的持续不良重塑是心力衰竭的主要原因之一

 

早期：清除坏死组织和浸润的细胞  好的？

晚期：促进心肌的不良重塑    害的？

 

缺血再灌注加重炎症

 

 

始动环节：致炎症因子和抗炎因子的调节

 

➤ 致炎因子：TNF-α在心力衰竭时增高，促进炎症细胞浸润，诱导MMP产生，触发细胞调亡，恶化心肌重塑，但是抑制剂的临床试验没有成功

 

➤ 抗炎因子：IL-10治疗改善心功能，促进新生血管生成，减少心肌梗死面积，但是敲除IL-10的小鼠对心肌重塑却没有明显影响

 

➤ 炎症的新标志物：miRNA-155和miRNA-21的调节需要探索

 

出路在哪里→炎症细胞？

 

 

炎症和炎症消退的平衡因素

 

➤ 炎症细胞亚型的转换：梗死和非梗死区域巨噬细胞亚型的转换

➤ 巨噬细胞的分型：M1（致炎细胞）和M2（抗炎细胞）分化极性的转换

➤ T细胞的分型：Treg细胞（抑制炎症）和Th17细胞（致炎）

 

 

分化亚型转换的作用

 

➤ 耐受的树突状细胞通过调节Treg细胞，促进M1细胞向M2细胞的转换，可以改善心肌重塑

➤ MMP-8通过减少TGF-β降解，促进M1细胞向M2细胞的转换，改善心肌梗死预后

➤ 中性粒细胞的存在使M1细胞向修复型的M2细胞转化，从而改善心肌重塑

➤ 心肌梗死急性期Th17细胞明显增多，恢复期Treg比例明显升高，过继传输Treg细胞可以明显改善心肌重塑促血管生成的巨噬细胞可明显促进心肌修复

 

靶向调节炎症细胞是未来方向之一

 

 

心肌再生：心肌干细胞只是美丽的梦？梦碎了？

 

➤ 人类心肌细胞基本不具有再生能力

➤ 7天以后的小鼠心肌细胞也不具有再生能力

➤ 7天以内的小鼠心肌细胞却可以再生

 

Why？再生是否可以作为靶点？

 

 

Hippo信号通路调节细胞增殖：果蝇与河马

 

重要效应分子：Yap和Taz

 

 

成年哺乳动物和幼年哺乳动物的区别在哪里？

 

 

➤ Hippo信号通路调节细胞增殖，通过一系列激酶激活Yap/Taz效应分子促进转录

➤ Hippo通路和效应分子是负反馈，随着动物发育，Yap/Taz效应分子被封闭失活

 

 

调控Yap/Taz的效应分子的物质

 

细胞外基质的集聚蛋白：Agrin对成年小鼠心肌梗死的影响。

 

 

新生小鼠Agrin敲除的效用：心肌纤维化、心功能下降

 

 

 

Agrin促进人类多能干细胞源的心肌细胞的增殖

 

 

 

Agrin影响Hippo信号的机制

 

 

 

心力衰竭明显激活Hippo信号通路

 

 

 

临床潜力：阻断Hippo信号通路明显改善收缩功能

 

 

 

心肌梗死后心肌再生有巨大潜力

 

➤ Agrin蛋白分子

➤ Hippo信号通路的激酶途径

➤ 效应分子Yap/Taz

 

潜在的调节心力衰竭的靶点

 

Hippo信号通路的抑制

导致潜在的肿瘤的生长

 

 

Hippo信号通路调节炎症：调节Treg和Th17的平衡

 

➤ Taz效应分子的缺陷或者失活诱导Treg细胞的分化

➤ Taz的激活诱导Th17细胞的分化

➤ 无巨噬细胞存在的情况下，心肌无法再生

➤ TNF-α和Hippo信号通路存在交互作用

 

Thetranscriptional coactivator TAZ regulates reciprocaldifferentiation of TH17 cells and Tregcells.Nat Immunol. 2017 Jul;18(7):800-812. doi: 10.1038/ni.3748

 

炎症和Hippo信号的交互，

心肌梗死心力衰竭的希望？

 

 

小结：我们走在何方？

 

➤ 心肌梗死后炎症的持续存在导致心肌细胞的调亡和死亡，炎症细胞的极性调节是重要作用的靶点

➤ 心肌梗死的炎症理论是PCI时机选择的理论基础之一

➤ 调节Hippo信号通路是心肌梗死后心肌细胞再生治疗另一具有前景的方法

➤ 调节炎症和hippo信号的交互，改善心肌重塑，促进心肌再生是未来的方向

 

王宪沛教授

河南省人民医院

阜外华中心血管病医院

 

医学博士，副主任医师。河南省人民医院心脏中心，阜外华中心血管病医院心血管内科。具有扎实的理论基础，掌握本学科最新研究动态和前沿。2012年获国家自然科学基金一项，对心血管内科急危重症的诊断和治疗有丰富经验。专业方向：冠心病诊断与治疗。