骆雷鸣教授：缺血心脏病及心衰与能量代谢异常

 

 

 

正常心肌的能量代谢

 

 

 

✦ 心脏持续性搏动，需大量和持续能量供给，通过对不同底物代谢产能，并根据心脏状态、底物供给等，调整底物选择和利用；

✦ 脂肪酸提供 60%的能量，其余 40% 由葡萄糖、乳酸、酮体、氨基酸供给；心肌细胞内贮备能量能力弱，需时时产能；

✦ 95% 的能量由线粒体氧化产生；其中的 60-70% 来源于脂肪酸氧化，其余来自其他物质的氧化；5% 来自非氧化的葡萄糖酵解；

 

 

 

 

心脏, 高耗能、低储备器官

 

 

 

✦ 心脏，最强大的耗能 (ATP) 器官，300 g 重量，每天消耗 6 kg ATP ，泵出 10 吨的血液；

✦ 心脏的 ATP  贮备较少，成年心室组织 ATP 约为 5μmol/g, 仅不足以维持 10 次心搏，需要持续性、大量合成 ATP ；

 

J Am Coll Cardiol. Published online November 26, 2018. 

 

 

 

 

正常心肌能量代谢特征

 

 

 

FABPpm:细胞质膜脂肪酸结合蛋白；GLUT：葡萄糖转运蛋白；

CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脱氢酶；VLDL：极低密度脂蛋白

FACS：脂酰CoA 合酶；FABPpm：细胞质膜脂肪酸结合蛋白

肉毒碱棕榈酰基转移酶（CPT-1）

 

 

 

 

正常心肌能量代谢过程

 

 

 

 

 

 

 

正常心肌能量代谢（一）：底物的利用

 

 

 

 

 

 

 

正常心肌能量代谢

 

 

 

✦ 心肌能量代谢的灵活性-调整性，根据需要，调整代谢方式, 以包括底物的优先选择等, 达到最大效率合成能量--高能磷酸键

✦ 心脏的所有底物中，每 2 个碳原子为单位，脂肪酸产能最大，但需氧量也最大

✦ 如，脂肪酸-棕榈酸盐 Palmitate, 每个脂肪酸分子消耗 23 个分子氧，产生 105 个 ATP, 磷酸化/氧（P/0)比值 2.33，是心脏能量代谢中效率 ( ATP/氧消耗比值) 最低的底物

✦ 不仅如此, 其还需要额外水解 ATP 的2个高能磷酸键分子, 来满足其形成脂肪酰辅酶 A 的需要

✦ 胞浆内的脂肪酸循环，在脂肪酰辅酶A和TG间，以及转化回FA的过程中，还要消耗两个ATP 高能磷酸分子, 使效率进一步下降；

 

Canadian Journal of Cardiology 33 (2017) 860e871

 

 

 

 

正常心肌能量代谢（二）：氧化磷酸化

 

 

 

 

 

 

 

正常心肌能量代谢（三）：ATP 转移与利用

 

 

 

 

 

 

 

心肌能量的传输与转运—能量穿梭

 

 

 

Phosphocreatine shuttle system. CK: creatinine kinase; Cr: free creatinine; PCr: phosphocreatinine

 

Indian Heart Journal 69 (2017) 393–401

 

 

 

 

缺血性心脏病的病理基础

 

 

 

 

 

 

 

缺血性心脏病的病理生理与干预

 

 

 

✦ 功能改变：心肌功能减退，心肌顿抑、心肌冬眠

✦ 结构改变：心肌坏死/凋亡，心室重塑、心力衰竭

✦ 急慢性冠脉疾病时，既有不可逆性的部分心肌坏死和凋亡，也有可逆性的存活心肌，包括顿抑心肌、冬眠心肌和能量代谢异常的心肌

✦ 提高存活心肌的数量和质量（功能）是未来的发展方向

 

 

 

 

缺血性心脏病的干预治疗发展历程

 

 

 

 

 

 

 

缺血性心脏病的病理生理与干预

 

 

 

 

 

 

 

缺血缺氧状态下: 心肌能量代谢紊乱

 

 

 

正常心肌细胞能量代谢：包括底物摄取、底物氧化－磷酸化、ATP 转移和利用三方面

 

J Physiol. 2016, 594 (23) : 6929–6945

 

✦ 糖代谢：有氧氧化限制；糖酵解成为缺氧状态下有效代谢方式，但产乳酸过多，损害心肌细胞；

✦ 脂代谢：缺氧时，脂肪酸氧化耗能大；缺氧时，脂酰辅酶 A → 乙酰辅酶 A 这条途径受限，会导致大量的脂肪酸中间代谢产物，具有脂毒性;

 

 

✦ 底物来源缺乏：能量代谢底物，葡萄糖、脂肪酸等缺乏，可利用的底物及产能显著减少；

✦ 代谢途径异常：FAs 代谢异常活化，消耗氧增加，高于葡萄糖 20%；心肌缺血时，具有病理作用；

✦ 代谢异常致损伤：FAs 代谢活跃，导致脂肪中间产物堆积，并脂毒性损伤；过氧化物酶增殖体激活受体 (PPAR) ，是游离 FA s 代谢的关键酶；

✦ 能量合成、贮存、转运障碍：缺血缺氧，线粒体内氧化磷酸化 ATP 合成受减少，能量贮备、转运形式的 PCr 十分重要，ATP /PCr 匹配利于能量合成、贮备、转运；

 

J Physiol 2016, 594 (23) : 6929–6945

 

 

 

 

正常心脏、缺血再灌注心脏的能量合成

 

 

 

 

 

 

 

缺血缺氧状态下: 心肌能量代谢紊乱 –底物

 

 

 

✦ CAD: 缺血-缺氧，线粒体氧化磷酸化效率降低，主要途径脂肪酸、葡萄糖；收缩/舒张功能下降和膜离子稳定性下降；

✦ 缺血缺氧，糖酵解增加，效率下降，大量酸性产物、质子，加重离子紊乱并致细胞死亡

✦ 血供恢复后，FFA 快速恢复到缺血前代谢状态，葡萄糖维持低水平；前者抑制后者，导致糖氧化与酵解失调；脂肪酸氧化活跃，带来细胞内酸中毒，恶化缺血诱导的细胞内，Na+、 Ca2+ 平衡紊乱

✦ 维持离子平衡，需要消耗额外的 ATP ，减少了用于收缩/舒张功能的能量

 

Canadian Journal of Cardiology 33 (2017) 838e849

 

✦ 缺血 → 降低氧供 → 糖酵解，为合成 ATP 的主要途径，效率极低，酸性产物堆积 (1).

✦ 血浆 FA 水平升高，AMPK  作为残余氧化代谢的底物活化 5′-AMP 活化蛋白酶 (AMPK) ，FA 作为主要优势底物 ，单位氧产能降低 (2) 

✦ 活化 5′-AMP 活化蛋白酶 (AMPK) ，降低丙二酰-CoA 合成，抑制肉毒碱棕榈酰转移酶-I (CPTI) ，胞浆内脂质堆积 (3)

✦ 再灌注时，糖酵解仍活跃，FA  氧化较糖氧化占优势，作为氧化代谢主要途径，抑制了葡萄糖氧化 (4). 

✦ 糖酵解与糖氧化的比例失调，引起质子合成增加，最终导致心肌细胞酸中毒和钙超载 (5).

 

Biochimica et Biophysica Acta 1813 (2011) 1333–1350

 

 

 

 

缺血性心脏病的能量代谢紊乱与干预 (靶点)

 

 

 

✦ GIK、PPAR 激动剂和 beta-Bs，降低血浆 FA 水平 (1) .

✦ 肉毒碱棕榈酰基转移酶Ⅰ(CPTI) 和丙二酰-CoA 脱羧酶（ MCD) 抑制剂，均降低线粒体摄取长链 acyl-CoAs，减少线粒体内脂源性乙酰-CoA 的生成(2).  

✦ 部分 FA 氧化抑制剂，可以抑制心肌脂肪酸氧化速率 (3). 

✦ 抑制 PDK4 的复合物，增加丙酮酸脱氢酶的活性，增加糖氧化的比例 (4).

 

Biochimica et Biophysica Acta 1813 (2011) 1333–1350

 

 

 

 

 

缺血性心脏病的针对能量合成靶点治疗

 

 

 

✦ Inhibiting FA oxidation; inhibiting FA uptake ①into the cardiomyocyte,  ②into the mitochondria; ③inhibiting FA beta-oxidation in the mitochondria;  → a secondary ↑ glucose oxidation. 

✦ Stimulating glucose oxidation; stimulating pyruvate dehydrogenase (PDH); 

✦ Recovering Impaired BCAA oxidation; stimulating branched chain AA transferase (BCATm) and/or branched chain keto acid dehydrogenase (BCKDH). 

✦ Modifying Ketone oxidation; stimulating or inhibiting ketone oxidation at the level of b-hydroxybutyrate dehydrogenase 1 (BDH1) or succinyl-CoA:3-oxoacid-CoA transferase (SCOT)

 

S with arrow = stimulation; I with strike through = inhibition. 

 

Canadian Journal of Cardiology 33 (2017) 838e849

 

✦ Fatty acids and glucose are both key substrates of cardiac metabolism. 

Through various enzymatic pathways these substrates generate high levels of ATP within the mitochondria. 

ATP generation is essential in order to fuel continuous cardiac function.

✦ CPT, carnitine palmitoyltransferase; ETC, electron transport chain; FADH2, flavin adenine dinucleotide;

GLUT, glucose transporter; 

PDH, pyruvate dehydrogenase; 

 

 

 

 

调控心肌能量代谢-治疗缺血性心脏病

 

 

 

Indian Heart Journal 69 (2017) 393–401

 

 

 

 

缺血性心脏病多靶点治疗, 重视心肌代谢异常

 

 

 

 

 

 

 

心衰时的多层面重塑

 

 

 

✦ 心衰的重塑：代偿性、适应性、病理性以及治疗性改变，后期是失代偿表现；部分重塑是可逆性的，有一定程度恢复和逆转的可能；Program

• 心肌重塑 (心肌细胞表型、连接)

• 心脏形态、结构重塑 - 物理重塑 (心室形态，收缩/舒张的顺序)

• 神经内分泌重塑 - 化学重塑（ RAS，SNS，前列环素，利钠肽家族 ）

• 亚心肌细胞成分重塑 – 分子重塑（重要的能量重塑，底物选择，线粒体功能）

 

 

 

 

心衰时心脏的重塑

 

 

 

 

 

 

 

心衰时能量代谢及障碍

 

 

 

✦ 虽然心衰时不一定存在严重的组织缺氧，但由于心衰时氧气的消耗增加、毛细血管减少、血流缓慢等，多数存在“绝对”或“相对”的缺氧；加之心肌能量缺乏，ATP 产量降低 30-40%；

✦ 衰竭心肌摄取、利用、产生能量的效率显著下降；其中线粒体结构、功能的改变，心肌参与能量代谢（线粒体内、线粒体外）的各个程序、蛋白酶发生重塑，决定里心肌细胞能量代谢的重塑；还有  转运、利用等环节….

 

Canadian Journal of Cardiology 33 (2017) 860e871

 

✦ 先由线粒体氧化，转变 胞浆内的葡萄糖酵解；

✦ 再由线粒体内的脂肪酸、葡萄糖有氧氧化的平衡，转变  脂肪酸氧化倾斜;

✦ 心衰时的能量代谢重塑：

• 底物供给及摄取障碍

• 线粒体结构功能破坏，包括限速酶基因表达、转录及其后的修饰异常

• 能量代谢底物选择变化，影响了能量合成效率

• 能量合成-ATP（高能磷酸分子-Pi）的贮备形式：PCr、Cr 总量及 ATP/PCr 比值下降，能量的下线、短期贮备及紧急动员受影响；

• 能量转运形式 PCr 与利用形式 ATP 匹配变化，能量穿梭-从线粒体到效应器 Pi 转运障碍

 

Experimental Cell Research 360 (2017) 12–18

 

Hallmarks of failing cardiomyocyte metabolism and targets for therapy; presumed shifts explaining the energy deficit in HF. CPT, carnitine palmitoyl transferase; PDH, pyruvate dehydrogenase; SR,肌浆网; ‘+’ indicates that a beneficial effect can be expected if the target is stimulated; ‘–’ indicates that a beneficial effect can be expected if the target is inhibited.

 

European Journal of Heart Failure (2016) 18, 1420–1429

 

 

 

 

心衰时线粒体氧化代谢受损严重

 

 

 

✦ 心衰时，代偿性的糖酵解增加，并与糖氧化的平衡严重紊乱

• 增加了葡萄糖转运体-GLUT 表达；

• 增加糖酵解，极低效率，每个葡萄糖分子仅产生  2  个 ATP  分子，而氧化产生  31 个 ATP  分子；

• 增加的糖酵解，导致丙酮酸形成的乳酸的氧化不匹配，导致胞浆中氢离子大量堆积；

• 导致钙离子堆积。

 

因此，诱导并改善糖氧化途径，是心衰治疗的重要战略，可以改善甚至逆转心衰的结构和功能损害

 

Canadian Journal of Cardiology 33 (2017) 860e871

 

 

 

 

心衰时能量代谢变化与底物

 

 

 

 

 

 

 

心衰时能量代谢变化的复杂性

 

 

 

✦ 心衰时，能量代谢的变化是多样的、复杂的；

✦ HFpEF：↓ 葡萄糖氧化，↑ 葡萄糖酵解和 FA 氧化.

✦ HFrEF：↓ FA 氧化、葡萄糖氧化、BCAA  氧化；↑ 葡萄糖酵解和酮体氧化.

✦ HFpEF 和 HFrEF 共有的代谢缺陷：↓ 葡萄糖氧化，降低了心脏能量代谢的效率和心脏的功能；

 

提高葡萄糖氧化，可作为治疗 HFpEF 和 HFrEF  心衰时的战略之一

 

Canadian Journal of Cardiology 33 (2017) 860e871

 

 

 

 

心衰时心肌能量代谢的调节

 

 

 

 

 

 

 

心衰时心肌能量代谢的多重调节

 

 

 

 

 

 

 

心衰状态下: 心肌能量代谢紊乱

 

 

 

正常心肌细胞能量代谢：包括底物摄取、底物氧化－磷酸化、ATP 转移和利用三方面

 

J Physiol. 2016, 594 (23) : 6929–6945

 

 

 

 

HF 的代谢重塑

 

 

 

➤ 逆转至新生儿时期的代谢亚型

✦ 心衰时心肌能量代谢异常，不仅局限于产生能量的可氧化底物利用障碍，长链脂肪酸和碳水化合物. 

✦ 在多数心衰模型中，心肌细胞的底物氧化，从 FA 氧化转变为新生儿的代谢行为 -- 高胰岛素水平，氧分压低，糖和乳酸代谢占优势;

✦ 心肌葡萄糖和  FA 代谢与糖代谢密切关联，   FA 代谢抑制糖代谢，反之亦然

 

Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010 July ; 13(4): 458–465.

 

➤ HF 机制 – 心脏重塑: 

✦ CHF 时，心室重塑是重要的病理生理过程，有三个不同层面: 

• (1) 器官重塑 Organic Remodeling (2012): 心脏的改变：LV 质量、容量、形态、成分; 

• (2) 细胞重塑 Cellular Remodeling (2006; 2010) : 心肌肥厚、心肌细胞收缩特性改变, 加速细胞死亡、凋亡(程序化细胞死亡)的进程; 

• (3) 亚细胞成分重塑 Subcellular Remodeling (2011): 生物化学成分发生变化，亚细胞器的生物化学成分、分子结构的不同程度变化，包括：细胞外基质，肌纤维膜, 内质网, 肌原纤维、线粒体、能量代谢和细胞核 (2009).

 

Biomed & Biotechnol.2013 14(8):688-695 693

 

➤ HF 机制 - 代谢重塑 (重构): 

✦ 提出“energy-starvation” 理念 (1934), 内容包括不同程度的降低：衰竭心脏的心肌细胞内：肌酸- Cr,  三磷酸腺苷 -ATP,  磷酸肌酸 PCr 降低.

✦ 关注能量代谢 研究 (Ventura-Clapier, 2004; Neubauer, 2007; Doenst and Abel, 2011; Azevedo, 2013), 后提出能量代谢异常的假说；

✦ 一些新药，如  ghrelin (Ledderose, 2011) 和 allopurinol (Hirsch, 2012; Opie, 2012)，用于 CHF 治疗，致力于改善心肌代谢 

✦ 代谢模型最显著的变化 -- 代谢底物的利用发生变化及代谢能力的下降.

 

Biomed & Biotechnol.2013 14(8):688-695 693

 

✦ HF 的早期阶段，FA  氧化向碳水化合物的利用转换；而 交感肾上腺活化状态和 IR ， 导致了相反变化，转向增加  FA  摄取和氧化，降低葡萄糖代谢；

✦ HF 的严重阶段，发生 FA 氧化和碳水化合物利用的双重降低；

✦ 改善心肌代谢能力和效益，与底物选择一样，具有重要的意义；

 

Biomed & Biotechnol.2013 14(8):688-695 693

 

 

 

 

心衰和代谢调控的失衡

 

 

 

Glucose → 心肌细胞 by GLUT  → 完成磷酸化  → glucose-6-phosphate (G6P)  → 糖原合成、葡萄糖酵解或戊糖磷酸途径 (PPP).

磷酸果糖激酶Phosphofructokinase 1 (PFK 1) 是第一个致力于糖酵解的酶，产物丙酮酸  → 线粒体，或留在胞浆，转化成乳酸 

PDH 是水解丙酮酸成为 acetyl CoA 的一个重要蛋白酶 

FFAs 经浸润或 FA 转位酶、CD36 的方式，酯化的fatty acyl CoA → 心肌细胞cardiomyocytes by diffusion or via a FA translocase, CD36, esterified to fatty acyl CoA  → 肉毒碱穿梭，转运FFA  → 线粒体 → beta-oxidation →acetyl CoA

 

J Cardiovasc Pharmacol. 2014 Apr; 63(4): 302–313

 

HF 进展伴随代谢重塑: INS 抵抗, 细胞内 FFA ↑ , 线粒体功能障碍

神经内分泌活化，→ 代谢底物的应用改变；心衰早期，FFA 摄取和氧化 → 或轻度 ↑ ；葡萄糖氧化  ↑ ; 进展期心衰，葡萄糖和 FFA 氧化均显著 ↓ ；

 

J Cardiovasc Pharmacol. 2014 Apr; 63(4): 302–313.

 

 

 

 

心肌能量代谢的干预治疗

 

 

 

➤ 定义

✦ 不改变心率、血压和冠脉血流, 改善能量能谢，心肌细胞获得更多能量

✦ 保持细胞功能和完整性的治疗方法

✦ 不影响供能和耗能过程，仅利用有限氧气、底物资源，产生更多的能量物质；

✦ 可消除代谢产物的不良影响

➤ 作用

✦ 促进人体自身细胞产生、转运、利用更多的能源

✦ 消除代谢中间产物堆积的的不良作用

✦ 改善治疗后心血管病症状，改善预后

 

✦ 心肌能量代谢药物治疗，不改变心率、血压和冠脉血流及心肌灌注，通过改善心肌细胞能量代谢，使心肌细胞合成、利用更多的能量物质；

✦ 心肌能量代谢治疗，不影响供能和耗能的过程，仅利用有限氧气、底物资源，产生、利用更多的能量物质，并消除异常代谢产物的不良影响；

✦ 代谢治疗是对经典治疗的补充和完善，也有希望作为替代治疗的新治疗方式，显示良好的前景 (受益与能量代谢的评价体系的建立）；

 

 

 

 

心肌能量代谢的探索历程

 

 

 

✦ 70 年代初，发现辅酶Q10具有心脏保护作用

✦ 70年代, 发现磷酸肌酸具有心脏保护作用

✦ 1978年，曲美他嗪上市；

✦ 2006 年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛

✦ 2000 年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用

 

 

 

 

常用的改善心肌能量代谢的药物

 

 

 

✦ 1, 6 二磷酸果糖（FDP）：经氧化反应，改善糖酵解途径能量产生效率，改善能量供给

✦ 左卡尼汀：经氧化反应，降低脂肪代谢中间产物堆积，改善能量供给

✦ 曲美他嗪 / 哌唑嗪：抑制脂肪酸beta-氧化，促进葡萄糖氧化，改善能量供给

✦ 磷酸肌酸：无需耗氧，直接、间接改善能量供给及传输

 

骆雷鸣教授

中国人民解放军总医院

 

医学博士。现任中国人民解放军总医院南楼临床部心血管内科副主任，主任医师、教授, 博士研究生导师。擅长动脉硬化与血管结构功能异常、高血压及器官损害、动脉粥样硬化与冠心病心力衰竭与心肾联合损害、血栓性疾病等的预防、诊断及治疗工作。

近5 年间，承担国家重点基础研究发展计划（973计划）子课题、军队“十一五”、军队“十二五”课题、国家工信部课题、中央保健专项资金科研课题、国家老年疾病中心课题等课题多项。获得军队医疗成果1等奖、北京科技进步2等奖、中保委优秀课题奖各一项。近5年间，出版学术专著4部，以第1或通讯作者, 发表中文核心期刊 42 篇，SCI 论文38 篇。担任慢性心衰精准医学北京重点实验室PI。

目前担任中华预防医学会循证预防医学委员会委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会委员、中国老年学学会心血管专业委员会委员、中国药理学会药源性疾病专业委员常务委员、中国老年保健医学研究会老年晕厥分会常委、北京精准医学会预防与康复专委会委员。还担任欧洲心脏病学会心衰学会会员，欧洲心脏病学会急诊学会会员，国际心衰学院特聘教授。中华高血压杂志、中国循证心血管医学杂志、中华临床医师杂志、中华老年医学杂志、中华多器官功能杂志、实用老年医学杂志、中国全科医学杂志、药物不良反应杂志、中国老年心血管病杂志（英文版）、心血管外科杂志的编委和审稿人。