【2017CIHFC】卜培莉教授：左西孟旦临床循证研究进展

在2017中国国际心力衰竭大会(CIHFC)暨中国医师协会心力衰竭专业委员会年会上，来自山东大学齐鲁医院的卜培莉教授为我们带来了“左西孟旦临床循证研究进展”的精彩报告。

2016ESC急性心衰指南--诱发因素和分类

【AHF诱发因素】

◆急性冠状动脉综合征

◆严重心律失常

◆高血压危象

◆感染，包括感染性心内膜炎

◆慢性阻塞性肺疾病（COPD）

◆酒精

◆药物滥用

◆药物所致的心肌损伤与坏死

◆急性肺栓塞

◆手术的围术期

◆急性冠状动脉综合征及其机械

◆并发症，如室间隔穿孔、

◆二尖瓣腱索断裂

【AHF新分类】

根据床旁体格检查，明确患者是否存在充血（湿VS干）和/或外周低灌注（冷 vs暖）将AHF分类一下四类：

◆暖湿（灌注好，充血）最常见

◆冷湿（低灌注，充血）

◆冷干（低灌注，无充血）

◆暖干（灌注好，无充血）  代偿

     这种分类方法有助于指导临床治疗

     注：低灌溉并不等同于低血压，但 

             低灌溉常伴随低血压

急性心衰的初始管理流程

急性心衰早期阶段根据临床情况处理

常用的血管活性药物

左西孟旦的作用机制

◆Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力

◆ ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张

◆ 轻度抑制磷酸二酯酶作用

[1]

左西孟旦机制—Ca2+增敏作用

左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力

左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性

◆当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合，而当舒张期Ca2+浓度下降时，药物从cTnC上解离下来， 即所谓“选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能

◆增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常

◆不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活

左西孟旦机制—开放ATP敏感性钾通道

◆细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP )

◆线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP,  mitoKATP )

开放血管平滑肌细胞膜上ATP敏感性钾通道

◆血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，抑制了电压依赖性钙通道(T型)的激活，使细胞外Ca2+ 内流减少，血管平滑肌松弛，血管扩张

左西孟旦机制—开放血管平滑肌细胞膜上ATP敏感性钾通道

◆KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是其独特的作用

◆硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶

◆钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道

左西孟旦机制—线粒体膜KATP通道开放有心肌保护作用

◆心肌缺血预处理样的保护作用

◆抑制心肌细胞凋亡

左西孟旦作用机制—开放线粒体 KATP通道发挥药物缺血预适应的心肌保护作用

[2]

左西孟旦心脏保护作用的药理学机制

悦文®临床应用

左西孟旦的临床研究

◆左西孟旦在欧美国家应用十年余，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率

◆作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，是心衰药物治疗中的一个重要选择

左西孟旦—Meta分析

正性肌力药物和血管收缩药物对重症患者死亡率的影响

研究背景

[3]

研究结果：对死亡率的影响

2016最新荟萃分析

重复或间断使用左西孟旦治疗进展性心衰

[4]

左西孟旦对死亡影响最新荟萃分析

◆左西孟旦是一种具有正性肌力作用的血管扩张剂，已被广泛用于急性失代偿性心衰、进展性心衰、右心衰竭、心源性休克、脓毒性休克、心脏和非心脏手术等领域，基于不同的研究领域

◆目前已有来自15个国际研究小组的25个荟萃分析发表

◆本文回顾了所有已发表的荟萃分析，旨在探讨左西孟旦治疗是否能降低这些不同领域患者的死亡率

左西孟旦对死亡影响最新荟萃分析

[5]

◆结果：

◆不考虑临床情况和对比药物，所有的荟萃分析结果都显示了左西孟旦对降低死亡率的有益作用，22/25项荟萃分析显著降低死亡率；3/25项荟萃分析死亡率有减低趋势，但未达到统计学差异

左西孟旦对重症伴有急性肾衰危险患者的作用——随机研究荟萃分析

左西孟旦显著减少肾脏替代治疗48%

[6]

◆左西孟旦可显著减少重症患者的肾脏替代治48%

◆左西孟旦减少急性肾损伤发生率减低21%( 7.1% vs 9.4%, P= 0.048 )

◆围术期患者左西孟旦急性肾损伤发生率40%( 9.5% vs 17%, p =0.005 )

悦文®医学支持证据—专家共识

◆1.2014年左西孟旦间断重复使用治疗慢性进展性心力衰竭欧洲专家共识：

    维持6h-24h, 每2-4周一次 。可从小剂量开始，逐渐增加至推荐剂量。间断重复给药不推荐负荷量用左西孟旦之前和用药时避免低血钾和低容量

◆2.2015年左西孟旦围手术期使用欧洲专家建议： 

     建议术前使用左西孟旦做预处理。术后用于低心排增加心肌收缩力和改善心肌供血。

◆3. 2016年左西孟旦用于急性心衰伴ACS治疗专家共识：

     左西孟旦可产生正性肌力作用、恢复心室-动脉偶联、增加组织灌注、及抗顿抑和抗炎作用，因此有可能对急性心衰和(或)心源性休克伴ACS患者带来受益。左西孟旦用于急性心衰和(或)心源性休克患者，可改善其心功能，血流动力学状态，靶器官保护，降低再住院风险

◆ 4. 左西孟旦对心脏和其他器官多效性专家共识：

左西孟旦对衰竭心脏的心肌具有改善舒张作用，改善内皮细胞功能，加强心室动脉偶联，减少缺血—再灌注损伤作用。左西孟旦具有抗缺血、抗凋亡、抗炎、改善外周器官微循环等机制对肾脏、肝脏、 肠道和内脏血管系统、肺脏和中枢神经系具有保护作用

左西孟旦---间断重复使用

治疗慢性进展性心衰专家共识

监测

[7]

◆一般来讲，在严密监测血压状态下，血压在100-85mmHg可以使用左西孟旦

◆静脉用左西孟旦应严格监测患者容量状态，低血压时，给药期间适当补液可能是需要的，在严重低血压时，需要暂时减低药物剂量，和/或应用升压药（如去甲肾上腺素）

◆部分患者应用左西孟旦后会产生强烈的利尿作用，给药当天应补液。如果正在用呋塞米类利尿剂，用左西孟旦的当天可停用一次或减量，有助于避免血压突然下降和伴随的肾脏并发症

◆推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率

心脏手术术前和围术期使用左西孟旦欧洲专家建议

[8]

来自18个国家的27位专家回顾分析了大量文献，

对心脏手术术前和围术期推荐使用左西孟旦达成共识

左西孟旦用于急性心衰伴ACS治疗专家共识—药物治疗推荐

[9]

全体专家对左西孟旦用于急性心衰伴ACS治疗地位和作用的统一观点：

◆观点1：左西孟旦可产生正性肌力作用、恢复心室-动脉偶联、增加组织灌注、及抗顿抑和抗炎作用，因此有可能对急性心衰和（或）心源性休克伴ACS患者带来受益

◆观点2：临床研究发现：左西孟旦用于急性心衰和（或）心源性休克患者，可改善其心功能，血流动力学状态，靶器官保护，降低再住院风险

◆观点3：左西孟旦不良反应比一般正性肌力药、扩血管药都要小

◆观点4：左西孟旦是否适用，要结合患者的充血状态、血压、心率水平和心肌缺血程度

◆观点5：左西孟旦既可单独使用，也可与其他药物联合使用

◆观点6：鉴于低血压风险，使用左西孟旦时应持续监测

悦文®医学支持证据—指南推荐

◆1、2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南推荐（IIa建议，B级证据）：该药在缓解临床症状、改善预后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者的BNP水平明显下降，冠心病患者应用不增加病死率

◆2、2015年欧洲《急性心衰院前和院内早期管理指南》心源性休克诊疗要点：可使用多巴酚丁胺增加心输出量，可考虑左西孟旦，尤适用于口服β受体阻滞剂的慢性心衰患者

◆3、 2016年欧洲急慢性心衰诊治指南：由β受体阻滞剂引起的低血压和低灌注，可考虑静脉应用左西孟旦或磷酸二酯酶III抑制剂拮抗

[10]

◆左西孟旦可增加心肌细胞对Ca+的敏感性而增加心肌收缩力；激活平滑肌ATP敏感K+通道，扩张血管；激活线粒体ATP敏感K+通道，发挥心肌保护作用

◆新进荟萃分析结果显示左西孟旦对降低死亡率的有益作用，左西孟旦显著减少急性肾损伤和肾脏替代治疗

◆左西孟旦在肾保护、间断重复使用、围术期使用、心衰合并ACS中应用制定了共识，在国内外心衰指南中都获得了推荐