【2017CIHFC】骆雷鸣教授：心肾综合征时心血管标志物的应用

在2017中国国际心力衰竭大会(CIHFC)暨中国医师协会心力衰竭专业委员会年会上，来自解放军总医院心衰中心的骆雷鸣教授为我们带来了“心肾综合征时心血管标志物的应用”的精彩报告。

心肾协作与心肾共病、心肾互害

临床上需要对临床上心肾共病（联合损害）的早期筛查、识别，进程、分型的确定，预防、干预的实施，转归、恶化的判断，作出规范；

心肾综合征定义及分类 –复杂问题简单化

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心脏→ 心肾交互作用中的角色

心肾相互作用的途径：心→ 肾：

◆血流动力学-1：动脉低灌注—小球滤过率下降，缺血肾脏组织中的受体、降解酶活性变化；心肌细胞和循环中的 pro-BNP 的糖基化改变，活性降低；

◆血流动力学-2：静脉瘀血及压力升高，肾静脉压、肾间质压升高，肾小囊内压升高，滤过压降低；间质压升高—组织水肿，影响受体（效应受体、清除受体）活性，影响降解酶的活性-中性内切肽链酶）；

◆神经内分泌-1：RAAS、SNS 系统活化，肾血流下降，NPs 作用的效应部位肾脏受影响， NP 效应减低，平衡紊乱；

◆伴随其他的作用：营养，贫血-组织缺血；低蛋白-同等情况下的静水压升高，另利尿剂的携带及运送受阻，水钠潴留；

心肾综合征面临的主要临床问题

◆兼顾两个器官保护（矛盾）； 压力/容量控制的微妙平衡（沙漠与沼泽）兼顾动脉与静脉 (矛盾)；

◆ 高龄、多重疾病共存，多重药物，肺部感染启动因素；

◆心肾共病、互害时，营养状态 (低白蛋白、贫血、低VD) 危害与处理 ；低血钠症、成因、危害及处置 (常常错误处理） (因果互换)

◆ 心肾共病、互害时，水钠潴留与清除 (血管活性药物、襻利尿剂、重组BNP、LCZ696、AVP V2 受体拮抗剂、钙增敏剂、腺苷 V1受体拮抗剂、CRRT）

◆襻利尿剂抵抗及处置， WRF 的预防与处理

◆ 标志物指导下的药物治疗 – 心、肾

心血管系统生物标志物

心衰时肾脏标志物及与预后的关系

NPs 的主要生理、病理生理作用

血浆BNP/ NT-proBNP 浓度↗见于多种 CVD

BNP/NT-proBNP 的生成与演变

BNP 与 NT-proBNP 的清除

1. 受体后降解(仅 BNP);

2. 肾脏组织中酶解清除(仅 BNP);

3. 肝脏、肾脏和肌肉组织代谢清除;

4. 肾脏滤过清除;

除  LCZ-696 干预研究外， BNP 与 NT-proBNP 密切相关，即使 CKD;

NT-proBNP 的清除

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BNP、NT-proBNP 部分经肾脏滤过清除

两者对肾功能的依赖相同

◆165 例肾动脉造影、肾血浆流量、心脏超声，获得肾动脉、静脉、尿液中的 BNP、NT-proBNP浓度； 

◆BNP 、NT-proBNP 浓度，与 eGFR 同等程度相关, 反向关系；eGFR 下降引起 BNP 、NT-proBNP 等同程度升高；

◆多因素分析， NPs 肾脏清除率不与 BNP、NT-proBNP 血浆浓度相关, 即并非 NPs 血浆浓度越高,肾脏清除越多；

◆BNP、NT-proBNP 清除，对肾功能依赖程度相同, 随着 eGFR下降, BNP、NT-proBNP 肾脏清除能力等同下降；

肾脏对 NPs 清除的影响

BNP/NT-ProBNP 在机体内的清除

血浆 NT-proBNP 浓度的影响因素

CKD 时 NPs 的价值 –NP levels vs renal function

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◆肾功能影响 BNP/NT-pro-BNP浓度，CKD  时NP↗机制多重，但↘肾脏清除作为机制之一（不仅滤过，酶作用、受体清除）

◆其他解释: 由于î肾脏功能肾单位，↘肾脏反应, ↘第二信使合成，↘NP 清除（肾脏清除受体—NCR-3 减少）

◆尽管如此, 大量证据，严重CKD的↗NP，主要与心脏-肾脏的反馈调节有关.(合成增加）

NT-proBNP 的临床应用

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◆190例 CKD (3-5 期)，50% 合并HFrEF; CKD= eGFR<60lml/min/1.73 m², HFrEF =EF < 40%；

◆CKD3 vs 5 期，HFrEF 的BNP分别增加 2.5 倍，非 HFrEF 1.5 倍；从CKD 3vs 5 期，HFrEF 的NT-proBNP增加 4 倍，非 HFrEF增加 3 倍；

◆所有CKD  患者， BNP、NT-proBNP诊断HFrEF的理想切值，300 pg/ml 和4502pg/ml

◆BNP、NT-proBNP用于 CKD的心衰诊断时，需提高界值，HFrEF时的切值为 300 和 4502 pg/ml，后者精确度更高；

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◆肾功能不全时，对 AHF 患者的 NT-proBNP  水平影响存在争议；肾功能对 NT-proBNP  诊断和预测能力的影响;

◆599 例呼吸困难且 eGFR 15 -252 ml/min/1.73 m²患者，多因素分析 NT-proBNP 与 eGFR 关联； ROC 曲线的 AUC 评价诊断和预测 60 天死亡的精确度；　

◆GFR ≥60  ml/min/1.73 m²，NT-proBNP 与 GFR 独立负相关；切值 450 (< 50 岁）和 900 pg/ml (≥ 50 岁) 诊断 AHF 敏感性 85%、特异性 88%；

◆GFR <60  ml/min/1.73 m²， NT-proBNP 与 GFR 独立负相关；切值1,200 pg/ml，敏感性和特异性为 89% 和 72%；

NT-proBNP在急性呼吸困难患者诊断 AHF 时，不因肾功能减退影响诊断和预测；

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◆613 pts ADHF，NT-proBNP and CysC，GFR -CysC-based CKD-EPI；1st 终点：全因死亡，HF 再住院；平均  FU 365 天；

◆ 323 死亡或 HF 再住院 eGFR <60 ml/min/1.73 m²和 NT-proBNP >3251 pg/mL 独立预测不良预后(P < 0.01)；两者联合改善不良预后预测的精确度；

◆ ADHF, 联合 NT-proBNP + eGFR EPI-CysC，综合反映心肾结构、功能，提高对不良预后的预测效率；

生存曲线(全因死亡+心衰再住院), eGFR and NT-proBNP ;整体、HFrEF 或  HFpEF人群

GFR<60, > 60; NTproBNP < 3251, > 3251

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◆8121 PREVENT (肾损害预测 CVEs)，包括 CKD 1-3 期，hsTnT >0.01 mg/L 和 NT-pro-BNP > 125 ng/L =↗；评价 CKD 对 标志物预测 CVEs 能力的影响；

◆ 人群，6.7% ↗ hsTnT ，12.2% ↗NT-pro-BNP；eGFR 与 hsTnT and NT-pro-BNP 相关；

 ◆肾功能轻度受损时，hsTnT 和 NT-pro-BNP 与 CVEs 独立相关 (P =0.03，P < 0.001); 

◆ CKD 1-3 期，↗ hsTnT 和 NT-pro-BNP，可以预测 CVEs，不受 eGFR 下降的影响；

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◆CKD ， NT-proBNP 预测  ADHF 精确度？908 例 ADHF pts；分析  eGFR  对 NT-proBNP 预测死亡影响；

◆eGFR ≥ 60ml/min/1.73 m² 30–59, <30 ml，12-月死亡 234 例 (25.8%) ；NT-proBNP >5,180 pg/ml ，HR 2.09 (P<0.001) eGFR 最高组，1.7 (P<0.001) 中间组，3.33 (P=0.010) 最低组； 

◆HR，NT-proBNP 高于理想 cut-offs 值（ROC analysis），风险分别 1.5 (P=0.239)，2.2 (P<0.001) 和 3.24 (P=0.002)；NT-proBNP 作为二分法或分类变量，具有相同的 C-statistics.（曲线下面积）

CKD 影响血浆 NT-proBNP 浓度， 是否影响其预测  ADHF 的精确度呢？

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◆50% 诊断 ADHF 的患者中，50% 存在不同程度的肾功能下降 ( eGFR <60 ml/min/1.73 m2) 

◆CKD 时，NT-proBNP ↗ 多重因素参与， 对于 ADHF 诊断和预测价值？

◆ Meta 分析；依肾功能 (eGFR 60 ml/min/1.73 m2) 分 CKD 和 非 CKD 组；

◆诊断：9 项研究，4,287 pts，1,325  ADHF 事件；NT-proBNP;

CKD 组：ROC - AUC 0.66 -0.89，切值1,980 pg/ml；非 CKD 组， AUC 0.72 -0.95，切值 450 pg/ml；

◆预后：30 项研究，32,203 pts；死亡：CKD 组 25.4%，非 CKD 组 2.2%； 

预测：NT-proBNP 预测死亡（Unadjusted pooled risk ratio)，CKD 组 (3.25; 95% CI: 2.45 to 4.30)，非 CKD 组 3.01 (95% CI: 2.53 to 3.58)；

◆结论：CKD 时，NT-proBNP 诊断 ADHF 价值不变，切值升高； 预测 AHDF 不良预后- 死亡的价值，不因 CKD 改变；

◆目前，NT-proBNP 部分经肾脏排泄；CKD 时增加血浆浓度，可能包括降低清除和增加合成，但两者均增加死亡率；

◆↗ NT-proBNP 表示 CKD + CAD 患者死亡率增加 ，类同于 HF 患者的 NT-proBNP 增加；

◆推测真实的结果因为：CKD 时，心脏增加 NT-proBNP 合成，因为 贫血、尿毒症和继发性甲旁亢；

◆306 CHF 患者 (86岁) ，NT-proBNP，基线 1,743.4 pg/mL，eGFR 59.7 ml/min/1.73 m²，终点为全因死亡， FU 471 天， 死亡 104 例； 

◆NT-proBNP 与死亡相关 (单因素，OR 1.603,P< 0.001，多因素 OR 1.282, P=0.001)；NT-proBNP 和 SHFS 评分，同样预测终点 (0.736 vs 0.796, P=0.105)；

◆NT-proBNP +SHFS (0.818 vs 0.796, P=0.168) 提高精确度；NT-proBNP +SHFS + 其他，预测 更佳(0.846 vs 0.796, P=0.066). 

◆NT-proBNP 独立预测高龄 CHF 预后的能力，与 SHFS 系统相似，两者结合预测更佳；

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◆1083 例 CAD 患者，哪个NPs 更适合严重肾功能损害 CKD 3-4 的 CVE 预测↗ FU 51ms，终点“全因死亡和复合心肾终点”； 

◆基线 BNP 和 NT-proBNP 与 CKD 1–3 期密切相关 (n = 998，r2 = 0.870, p < 0.001), CKD 4–5 期弱相关(n = 85，r2 = 0.209, p < 0.001)； 

◆CKD 1–3 期，预测精确度 AU-ROC ，BNP 和 NT-proBNP  相同；CKD 4–5,  预测死亡和复合终点，NT-proBNP 均优于 BNP (0.76 vs 0.713; 0.720 vs 0.666)；

◆ CKD 1-3 期，NT-pro-BNP /BNP 预测不良转归能力相同，但在 CKD  4-5 期， NT-pro-BNP 更佳；

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◆CKD 时，SOD- c MT ↗ 与 NT-proBNP、cTnT、hs-CRP、ACR 不同程度关联；

◆120 例非透析 CKD 患者，测定各种心血管标志物，超声测定 cIMT；

◆在所有的心血管标志物中，NT-proBNP 与cIMT 的关联性最强；

◆多种心血管标志物可能在  CKD 患者中预测心血管事件风险，其中， NT-proBNP 最强

心血管标志物在 CRS 治疗中的作用

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BNP/NT-ProBNP 通用诊断切值

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◆心肾综合征是心衰中晚期、急性恶化常常并存的综合征，需要兼顾两个器官的一体化治疗 ；

◆NPs 家族是调控心血管系统稳定性（心脏、肾脏、血管），对抗 RAAS、SNS 异常活化的平衡因素；即是活性物质，也是标志物；

◆合并 CKD 时，不影响 BNP/NT-proBNP 的预测价值（后者优势）；CKD 4 期后，诊断 AHF 的切值，需要上调 30% -50%；基线水平上升 50%，AHF 或心功能恶化；

◆CKD/WRF 时，BNP、NT-proBNP  升高，是心、肾结构功能损害的共同结果，是一种整合的标志物；但反映快速 AKI/WRF, 不如 AHF 或心功能恶化敏感。