【2017CIHFC】赵兴胜教授：心力衰竭的神经内分泌拮抗治疗

在2017中国国际心力衰竭大会(CIHFC)暨中国医师协会心力衰竭专业委员会年会上，来自内蒙古自治区人民医院的赵兴胜教授为我们带来了“心力衰竭的神经内分泌拮抗治疗”的精彩报告。

◆目前全球的心力衰竭患者约有2600万， 患病率为1-2%。

◆晚期心力衰竭的预后比部分实体肿瘤和心肌梗死更差，严重的5年存活率不足20%。

◆心力衰竭同时为社会带来巨大的经济负担。

2010年美国用于心力衰竭的花费约为393亿美元，未来10年心衰患者的总花费预计将增加50-100%。

◆摆在我们面前的心力衰竭防治工作无疑是一个巨大的挑战，正如Rraunwald教授所说：心力衰竭是21世纪心血管领域攻克的最后战场。

心肌初始损伤因素－－是指引起心脏损伤的直接病因。 

（1）心肌缺血 

（2）血流动力学负荷过重 

（3）心肌疾病

（4）遗传缺陷

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引起心肌结构和功能变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。

心肌初始损伤包括：

（1）心肌初始损伤严重者→ 直接引起急性心力衰竭，如急性心肌梗死、急性重症心肌炎等。 

（2）较轻者→ 通过心脏器官水平代偿可以暂时维持心脏的泵血和（或）充盈功能，此时不激活神经内分泌。

（3）中间者→？？

中间者→心脏器官水平代偿不能满足机体代 谢需要→激活神经内分泌等机体整体水平的代偿机制→ 以暂时维持心脏泵血和（或）充盈功能。 

过度激活的神经内分泌，本身就是心脏的继发性损伤因素。

继发心肌损伤因素－－神经内分泌过度激活

（1）肾素－血管紧张素－醛固酮系统    

（2）交感神经儿茶酚胺系统

（3）利尿及其抗利尿激素系统

（4）多种细胞因子

（5）其他器官系统，例如肾脏等亦参加心力衰竭的代偿过程。

这些全身代偿因素，一方面可以临时增加心脏泵血和（或）充盈功能，另一方面这些因素也是心肌的继发损伤因素。

RAAS激活和交感神经系统过度兴奋会导致神经内分泌系统过度激活。神经内分泌系统的过度激活是心力衰竭发病的关键过程。

因此，针对RAAS激活和交感神经系统过度兴奋的神经内分泌拮抗治疗是心力衰竭有效预防和治疗的基础。

心力衰竭的治疗历程

自上世纪50~60年代起的半个世纪中，心力衰竭的治疗理念经历了3次重大转变，依次为：

（1）血液动力学阶段（正性肌力药物、血管扩张剂与利尿剂）               

（2）神经体液阶段（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂和β受体阻滞剂）             

（3）整体调节和多靶点作用阶段（降心率药物[伊伐布雷定]、神经内分泌调节剂[LCZ696]、多靶点作用药[中药芪苈强心胶囊]）

血液动力学阶段

神经体液阶段 

◆在神经体液阶段，基础研究证实了RAAS和交感激活在心衰发展中的重要作用，所以阻断神经内分泌（主要为RAAS和交感系统）过度激活是防治心衰的关键。

◆CONSENSUS、SOLVD治疗研究及ATLAS等研究一致证实ACEI可降低心衰患者死亡及住院风险。对32项临床研究的荟萃分析表明，ACEI使心衰患者总死亡率降低23%，因心衰住院或死亡风险降低35%。

◆2014中国心力衰竭指南推荐，ACEI是第一类被证实能够降低心衰死亡率的药物，也是循证医学证据积累最多的药物， 是公认的心衰治疗基石和首选药物。适用群体包括所有 LVEF下降的心衰患者，需终身用药，除非有禁忌症或不能 耐受。 

◆CIBIS-II、MERIT-HF及SENIORS等众多临床研 究一致证实，β受体阻滞剂可降低心衰死亡和住院风险，相关荟萃分析也认为β受体阻滞剂治疗心力衰竭非常有效。

【适应症】

（1）所有慢性心衰患者，病情相对稳定LVEF≤40%，均必须终身用药，除非有禁忌症或不能耐受；  

（2）NYHA I~III，终身用药，除非禁忌 或不耐受；

（3）NYHA IVa，病情稳定后用药；

（4）阶段B、C、D常规应用，阶段A酌情应用。

目前欧美和我国指南大都强调多种神经内分泌拮抗治疗药物联合使用。

【ACEI和β受体阻滞剂的联用：“黄金搭档”】

CIBIS III研究提示，先用β受体阻滞剂组还是先用ACEI组，临床结局并无差异，但二者合用却可以降低早期心脏性猝死发生率。因此，两药孰先孰后并不重要，关键是尽早合用，才能发挥最大益处。β受体阻滞剂治疗前，不应使用较大剂量的ACEI。在一种药低剂量应用的基础上，加用另一种药，比单纯加量获益更多。两药合用后可交替和逐步叠加剂量，分别达到各自的目标剂量或最大耐受剂量。为避免低血压，β受体阻滞剂与ACEI可在1d中不同时间段服用。

【ACEI与醛固酮受体拮抗剂联用】

临床研究证实，两者联合进一步降低慢性心力衰竭患者的病死率（2014中国心衰指南I类推荐，A级证据），较为安全。要严密监测血钾水平，通常与排钾利尿剂合用以避免发生高钾血症。

2012ESC心力衰竭指南主张ACEI或ARB和醛固酮拮抗剂二联应用，强调醛固酮受体拮抗剂的应用。

【ACCF/AHA 2013推荐：】

醛固酮拮抗剂及醛固酮受体拮抗剂最大的危险是高血钾，因此适用于血钾＜5 mmol/L而且无高血钾病史，血清肌酐＜25mg/L或者估计肾小球率过滤＞30 ml/(min•1.73m2)。

对于ACEI或者ARB和醛固酮拮抗剂及醛固酮受体拮抗剂的二联应用没有明确建议。

【2014中国心力衰竭指南推荐的“金三角”】

提出ACEI、β受体阻滞剂基础上加用醛固酮受体拮抗剂的所谓“金三角”，指出这应成为射血分数降低的心力衰竭（HF-REF）的基本治疗方案。

【目前慢性心力衰竭治疗仍具有局限性】

 （1）2011英国国家心血管预后研究所（NICOR）心衰审计报告显示，心衰患者出院后1年全因死亡率高达33%。

 （2）经RAAS阻滞剂+β受体阻滞剂治疗后，患者的1年全因死亡率仍超过20%。

◆目前慢性心衰患者的5年死亡率仍超50%。

◆近期公布的ASTRONAUT研究表明，肾素抑制剂阿利吉仑较安慰剂并未显著改善患者心血管死亡或6个月内心衰再入院。 

整体调节和多靶点作用阶段 

◆慢性心衰的治疗理念近半个世纪以来不断演变，2015年以后提倡整体调节和多靶点治疗，心衰治疗又进入了一个新阶段。

◆近年心衰神经内分泌拮抗药物研究取得了进展，主要包括伊伐布雷定（单纯降低心率）、LCZ696（神经内分泌调节剂）及中药芪苈强心胶囊（整体和多靶点调节剂）。

LCZ696

LCZ696是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），由血管紧张素受体抑制剂缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂前药AHU377组成；以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，可扩张血管。

PARADIGM-HF研究

【一项随机双盲III期研究】

  是目前关于慢性心力衰竭药物治疗最大的前瞻性临床试验， 但不是安慰剂对照研究。

【目的】探讨新药LCZ696是否能够替代ACEI类药物。该试验有一个大胆的目标，即提供令人信服的证据来取代目前的慢性心衰治疗基石——RAS抑制剂。

【观察指标】拟随访20年，主要终点为心血管死亡和心衰住院的复合终点。

【结果】与依那普利相比，LCZ696可推迟心血管疾病患者死亡并可减少因心脏衰竭的住院率，这项三期临床试验中LCZ696显示出明显的优势，因此数据安全监测委员会敦促研究者停止研究。 

芪苈强心胶囊

中药芪苈强心胶囊治疗心衰的研究发现，治疗组NT-proBNP下降超过30%的患者比例显著增多；明尼苏达生活质量量表评分相对治疗前明显降低；提高了LVEF；治疗组6分钟步行距离较对照组明显增加（40.88 m vs 17.85 m）；左室舒张末期内径减少1.74 mm；治疗组复合终点事件发生率较对照组明显降低（11 vs 27）。

重组人松弛素-２（SERELAXIN）

基础实验研究表明，松弛素在心血管系统中主要作用有：

（１）与心脏的变力和变频效应有关。

（２）诱导一氧化氮生成、降低血管张力， 拮抗血管对内皮素、血管紧张素Ⅱ 和儿茶酚胺的收缩反应，增加心、肾血流量；影响摄水及对肾功能的调节，维持容量平衡。

（３）抑制心肌肥大。

（４）抗心肌缺血和再灌注损伤，减少心律失常。

（５）参与心肌梗死后的修复和心肌再生。        

（６）抗纤维化作用。

Pre-RELAX-AHF研究

入选234例急性心衰患者

◆随机给予患者静脉注射重组人松弛素-２ 10μg/(kg·min）、30μg/(kg·min）、100μg/(kg·min）和250μg/(kg·min）或安慰剂。

◆每日对患者进行随访至入院后第5、14、60天，记录患者生命体征至第１８０天。

◆研究结果显示：松弛素30μg/(kg·min）治疗6、12、24h后呼吸困难症状较安慰剂组显著改善（应用李克量表评价),180d心血管病死亡明显降低。

【３期临床研究】

◆目的在于评价serelaxin治疗AHF的有效性。共入选1161例AHF患者。

◆结果发现serelaxin治疗可改善AHF患者呼吸困难的症状和体征，改善其他临床终点，包括减少心衰恶化、减少利尿剂用量等，但不降低AHF再住院率。而且serelaxin的耐受性和安全性良好，可降低180d病死率。

◆心力衰竭的神经内分泌拮抗治疗是心力衰竭治疗的关键与重要内容，渗透在心力衰竭治疗的全过程。

◆新的神经内分泌拮抗剂不断被发现并应用于临床，改善了心力衰竭的临床症状和预后，提高了心力衰竭患者的生存率。