在2017中国国际心力衰竭大会(CIHFC)暨中国医师协会心力衰竭专业委员会年会上，来自天津医科大学第二医院心脏科的刘彤教授给大家带来了“肠道菌群与心力衰竭”的精彩报告。
主要内容
肠道菌群概述
肠道菌群及其代谢物与心血管疾病
肠道功能紊乱与心力衰竭
肠道菌群及其代谢物与心力衰竭
调节肠道菌群：心衰治疗的新靶点
肠道菌群概述
Nicholson JK, Holmes E, Kinross J et al. Science. 2012 Jun 8;336(6086):1262-7
肠道菌群生活史
婴儿出生前肠道内是无菌的，出生后细菌迅速从口及肛门进入体内并完成定植，并且经过3 个月的时间菌群逐渐趋于稳定。
出生后第1 天肠内定植的优势菌依次是肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌和类杆菌; 出生后第6 天双歧杆菌数量逐渐增多成为优势菌，其优势状态可持续1 - 3 个月 。
随后，肠道中双歧杆菌和乳酸菌处于优势地位并加以维持，肠杆菌等 。
老年和疾病状态下肠道菌群类型变化：拟杆菌类减少，厚壁菌类增加。
肠道菌群住哪里
肠道菌群工作忙
肠道菌群与人类的共生是对人类有益的， 当肠道屏障功能受损，细菌过度繁殖或免疫异常均可使肠道菌群发生转移时，肠道菌群对宿主的疾病状态同样做出回应。
肠道菌群失调与肥胖、2型糖尿病、肠癌有关。肠道菌群及其代谢物参与心血管疾病的病理生理过程，如动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭等。
肠道菌群代谢产物TMAO
氧化三甲胺（TMAO）是肠道微生物群从特定膳食营养物中产生的代谢物，已经成为心血管疾病发病的重要危险因素。
肠道组成微生物的改变，称为肠道微生态失调，可以导致TMAO和尿毒症毒素的产生，进展HF和肾损伤。 目前，抗生素，益生菌等在临床中可用于调节肠道微生物群。
动物实验证明，膳食摄入胆碱，TMAO或甜菜碱的小鼠多种巨噬细胞清道夫受体的上调，提示膳食摄入胆碱或TMAO促进动脉粥样硬化。采用广谱抗生素清除动脉粥样硬化小鼠肠道微生物后，可以阻断饮食补充胆碱引发的动脉粥样硬化。
肠道菌群及其代谢物与心血管疾病
肠道菌群与心血管疾病的关系
European Heart Journal (2014) 35, 426–430
临床研究部分（代谢组学）
膳食摄入胆碱/TMAO加速动脉粥样硬化
Nature. 2011 Apr 7;472(7341):57-63
肠道菌群代谢物TMAO的生成机制
Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ et al. Nature. 2011 Apr 7;472(7341):57-63.
厚壁菌门、变形杆菌门和六种菌属产生TMAO：嗜热厌氧杆菌，asparagiforme梭状芽胞杆菌、hathewayi梭状芽胞杆菌、sporogenes梭状芽孢杆菌，弗格森埃希菌，彭氏变形杆菌，爱德华氏菌
健康成年人食用两个鸡蛋，即可造成血氧化三甲基胺含量升高。可见每个人曲线不同，可能与遗传基因有关。
摄入奶制品也会增加TMAO生成
TMAO与心血管事件
抗生素治疗（甲硝唑+环丙沙星）一周，可降低健康志愿者氧化三甲基胺的含量；停药后一个月，氧化三甲基胺水平恢复；入选4007例行冠脉造影患者，随访3年，与氧化三甲基胺下四分位患者相比，上四分位患者主要心血管事件增加2倍，且独立于传统心血管危险因素。
Tang WH, Wang Z, Levison BS et al. N Engl J Med. 2013 Apr 25;368(17):1575-84.
TMAO与糖尿病患者的心血管事件
糖尿病患者的TMAO水平是心血管事件的独立预测因素
Lever M, George PM, Slow S et al. PLoS One. 2014 Dec 10;9(12):e114969.
脑卒中或TIA后TMAO水平下降
在病例对照研究中，中风和TIA患者存在肠道微生态失调和血TMAO水平下降。但无法确定该变化是发生在卒中或TIA的时间关系。
Yin J, Liao SX, He Y et al. J Am Heart Assoc. 2015 Nov 23;4(11).
肠道功能紊乱与心力衰竭
心力衰竭导致肠功能紊乱
慢性心衰患者肠壁更厚
心衰时肠动脉血流量、肠壁厚度及肠道菌群变化
J Am Coll Cardiol 2014;64:1092–102
肠道菌群及其代谢物与心力衰竭
TMAO与心肌纤维化
主动脉缩窄心衰模型小鼠，TMAO或胆碱喂养组心肌纤维化程度更重，表明TMAO水平的升高，通过增加心肌纤维化，使左室肥厚，射血分数下降。
Organ CL, Otsuka H, Bhushan S et al. Circ Heart Fail. 2016 Jan;9(1):e002314.
TMAO与肾脏纤维化心肾综合征的关键环节
C57小鼠喂饲TMAO或胆碱6周，肾纤维化均增加。
Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ et al. Circ Res. 2015 Jan 30;116(3):448-55.
TMAO与慢性心衰预后
TMAO中位水平为5.0μM，对720例慢性心衰患者随访5年，发现高水平的TMAO会增加3.4倍的死亡风险。校正BNP水平后，TMAO与5年生存率的HR为2.2，P<0.001。
Tang WH, Wang Z, Fan Y et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Nov 4;64(18):1908-14.
肠道菌群代谢物与慢性心力衰竭预后
TMAO，胆碱和甜菜碱水平升高均与左室舒张功能障碍相关， 调整混杂因素后，只有血浆TMAO水平与HF不良预后相关。
Tang WH, Wang Z, Shrestha K et al. J Card Fail. 2015 Feb;21(2):91-6.
TMAO与慢性心衰严重程度和预后
TMAO水平在HF患者中升高，并且与NYHA分级和患者不良预后有关
Trøseid M, Ueland T, Hov JR et al. J Intern Med. 2015 Jun;277(6):717-26.
TMAO与急性心衰预后
972例急性心衰患者随访一年，血清TMAO水平可以预测不良预后事件率，TMAO+NT-proBNP预测价值更高。
Suzuki T, Heaney LM, Bhandari SS et al. Heart. 2016 Jun 1;102(11):841-8.
调节肠道菌群：心衰治疗的新靶点
研究表明慢性期HF患者经布氏杆菌治疗3个月的表现出生化和炎症生物标志物，如肌酐，尿酸，hsCRP的减少，并且还能使左房直径减小，LVEF升高等。
Costanza AC, Moscavitch SD, Faria Neto HC et al. Int J Cardiol. 2015 Jan 20;179:348-50.
益生元（Prebiotics）是一种膳食补充剂，包括异麦芽低聚糖、低聚果糖、双歧因子等，通过选择性的刺激一种或少数种菌落中的细菌的生长与活性而对寄主产生有益的影响从而改善寄主健康的不可被消化的食品成分。成功的益生元应是在通过上消化道时，大部分不被消化而能被肠道菌群所发酵，最重要的是它只是刺激有益菌群的生长，而不是有潜在致病性或腐败活性的有害细菌。
益生元改善代谢综合征和小肠炎细胞浸润
地中海饮食（Mediterranean diet），是泛指希腊、西班牙、法国和意大利南部等处于地中海沿岸的南欧各国以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的饮食风格。
未坚持地中海饮食的患者尿中TMAO的水平增加。
De Filippis F, et al. Gut 2016;65:1812–1821
膳食纤维
高纤维饮食和醋酸（纤维发酵产生）可以减少硬壁菌/拟杆菌比例，增加拟杆菌属数量，减轻高血压小鼠心肌纤维化，预防高血压和心衰进展。
Cirlculation.2017;135:964-977.
高纤维含量饮食改善肠道菌群失调
白藜芦醇
结肠切除
平均年龄45岁无CVD的患者（n = 1530）并在结肠切除术后存活1000天，与其它五组非胃肠道外科手术患者比较，结肠切除没有减少CVD风险，只降低了高血压风险。
肠道菌群代谢物TMAO的生成
抑制TMA-FMOs生成途径的药物会导致急性肝炎、臭鱼症，故放弃。
Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ et al. Nature. 2011 Apr 7;472(7341):57-63.
DMB ：阻断胆碱向TMA转化
Cell163，1585-1595，December 17.
小结
1.肠道菌群与心血管疾病密切相关
2.肠道菌群代谢物TAMO与心力衰竭患者不良预后相关
3.调节肠道菌群及针对TAMO的干预措施可能作为心衰治疗的新靶点
专家简介
天津心脏病学研究所心房颤动诊疗中心副主任。医学博士/博士后（美国Cedars-Sinai医学中心），天津医科大学博士生导师，天津市131创新型人才（第二层次）。主要从事心脏起搏与射频消融、心房颤动的基础和临床研究工作。现任中华医学会心血管病学分会心律失常学组委员，中华医学会心脏起搏与电生理分会青年委员，中华医学会心脏起搏与电生理分会心房颤动工作委员会委员，中国心力衰竭学会委员兼秘书，天津市医学会心脏起搏与电生理分会委员兼秘书，天津市心律学会委员兼秘书。
