【2017CIHFC】凃欣教授：心衰的遗传机制与基因组学研究

致心律失常性右室心肌病

Watkins HH and C Redwood. NEJM, 2011: 1643.

Marcus GM, et al. J Am Coll Cardiol. 2009:609.

Dalal D, et al. J Am Coll Cardiol. 2007:432.

Santangeli P, et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015:1413.

BrS：右室组织结构和/或电生理功能异常导致的疾病

The abnormity of the SCN5A was not detected, but mutations of PKP2 and DSP were revealed. After Epicardial Ventricular Tachycardia Ablation，

, no recurrence of any VT episodes during 9 months of followup

Forkmann M, et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015:505.

✦ 仅25–30%临床诊断为 BrS患者发现已知基因（20–25% 为SCN5A、4%为CACNA1c，其他各类基因变异<2%）的变异

✦ 约3%的BrS表型是由于桥粒基因变异导致,PKP2基因变异或桥粒蛋白完整性破坏，可能导致钠电流改变并引起BrS表型

✦ 细丝蛋白C（FLNC）是原生质膜必不可少的肌节附件，肌原纤维肌病及心脏损害均与FLNC突变相关 

✦ 2877例遗传性心血管疾病患者高风险的扩张及心律失常性心肌病均与FLNC截断突变相关 

✦ 28个家族确诊为心肌扩张、心律失常或限制性心肌病的先证者中有23例截断突变，121个例亲属中有54例被确定为突变载体，表型包括：左心室扩张（68%）、收缩功能障碍（46%）与心肌纤维化（67%）、下侧的负向T波和QRS波群低电压检查（33%）、室性心律失常（82%）以及频繁的心源性猝死（40例），未观察到临床骨骼肌病；年龄大于40岁的载体外显率＞97%

FLNC截断突变引起和扩张型和左优势型致心律失常性心肌病表型重叠并导致猝死

VPB、VF基质与心力衰竭

✦室性早搏(室早) 多发于中青年患者，长期、频发的室早，即使没有明显症状，在少数患者也可能引起心脏扩大和心功能不全，即室早导致的心动过速性心肌病 

✦长期、频发的早搏导致心室负荷过大、激活神经体液机制引起心室重构，最终导致心动过速性心肌病的发生 

✦室早引起心动过速性心肌病患者比例>20％，早搏发生频率和部位类似的患者，只有部分发生左室功能障碍 

✦室早消除后心动过速性心肌病能逐渐逆转

Distinguishing Pathogenic Mutations from Benign Variants

Large case-control study compared the genetic variation identified in 175 high probability ARVC cases of Caucasian ancestry with the variation found in a collection of over 400 ostensibly healthy volunteers of diverse ancestry

J Am CollCardiol. 2011; 57: 2317.

✦正常人群中有害变异率0.5% ，无义突变率16%；ARVC者有害变异率 43%， 无义突变率 21% 

✦ N-terminal regions of DSP、DSG2，或PKP2 、DSG2高度保守区的无义突变具有危害

J Am CollCardiol. 2011: 2317.

Cataloging Normal Genetic Variation

Pathogenic Mutation

✦Absence in control group 

✦Amino-acid properties 

✦Evolutionary conservation 

✦Functionally important domain 

✦Functional data 

✦Affecting splicing 

✦Co-segregation or De novo

Using protein domain knowledge to improve variant interpretation

relative importance of cardiomyopathy genes within patient populations ( “case excess”) and their interpretability (etiological fraction)

分析孟德尔病致病基因在正常人群的罕见变异可鉴定基因/区域，和/或变异类别并利于临床诊断

✦某些可用于评估孟德尔病的致病基因多态在人群中普遍存在（ 192个致病变异中只有9个有充分数据支持与疾病强关联）；遗传性心肌病致病基因在正常人群中也存在各类变异 

✦ 携带心脏病和癌症基因变异者，有无家族史其患疾病风险均增高4-6倍

Walsh R, et al. Genet Med. 2016 Aug 17.

Lek M, et al. Nature. 2016: 285.

Natarajan P, et al. Sci Transl Med. 2016: 364ra151.