[1]
[2]
[3]
♦细胞代谢能量底物的利用
♦ATP的产生与储存
♦ATP的利用
心肌能量代谢的特点
♦搏动10万次/天，泵到全身8000L血液
♦心肌细胞ATP浓度极低（5μmol/g）仅维持50次心跳
♦心脏耗能居首（35kgATP/天），10-15秒ATP库更新
♦心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为机械能
♦脂肪酸供能60%-90%，为最优底物，葡萄糖为次选底物，提供10%-40%的能量
心肌的能量来源
心衰时存在“能量饥饿”
[4]
♦心力衰竭是一种慢性代谢病？
——底物利用障碍、能量物质缺乏将促进心肌重塑，促进慢性心衰的进展
——被忽视的“能量饥饿”
衰竭心肌的能量代谢重构：Step 1
♦心肌底物利用的转变：衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP的比例相对增加，脂肪酸氧化代谢比例下降，呈现出胚胎能量代谢的特点
——可能与成年型基因葡萄糖转运子-4(GLUT-4)转录下调有关
——心衰时CPT-1的表达下调，活性下降，病变心肌利用脂肪酸氧化的机能下降
衰竭心肌的能量代谢重构：Step 2
♦线粒体功能障碍：心衰时，心肌亚细胞结构的重塑，线粒体功能障碍，可能由于RAAS、NS系统持续过度激活，氧化应激增强等因素导致
——衰竭心肌中线粒体最大耗氧率显著降低，ATP酶活性降低约20%-30%，ATP产生和储备减少，利用障碍
——ROS增加，加重了线粒体的功能障碍，氧自由基增加诱发了心肌细胞凋亡
——ROS激活MMP，更导致心肌细胞肥大、凋亡和间质纤维化
衰竭心肌的能量代谢重构：Step 3
♦心肌高能磷酸盐的改变：衰竭心肌中肌酸转运体功能下调，致心肌组织中总肌酸和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物减少
♦缺血性心肌的代谢改变
——中重度缺血致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧化增强，游离脂肪酸堆积、细胞内中毒
——迅速短期缺血致线粒体缺氧，细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解
——慢性长期缺氧细胞内酸中毒加重，乳酸、ATP、磷酸肌酸下降，线粒体功能抑制，导致细胞死亡
心衰时的全身性能量代谢失常
[5]
♦分解代谢与合成代谢失衡
♦胰岛素抵抗、生长激素抵抗、炎症反应
♦周围性“能量饥饿”
——肌肉减少症、肌萎缩
——脂肪溶解/分解
——出现恶液质
♦这些代谢失常反过来导致心肌进一步受损、疾病进展
心衰治疗的新靶点：能量代谢治疗
心肌的能量代谢治疗：探索历程
[6]
心肌能量代谢治疗：药物
♦促进葡萄糖的代谢
——曲美他嗪：改善心肌代谢，保护内皮功能，减少炎症反应，减少细胞凋亡和坏死，减少线粒体通透性等
——肉碱酰基转移酶(CPT-I)抑制剂：阻止FFA进入线粒体的关键酶，减轻脂肪酸对PDH的抑制，增加葡萄糖和乳酸的氧化
♦增强脂肪酸氧化：L-卡尼汀
♦增强呼吸链功能：辅酶Q10
♦补充磷酸肌酸：肌酸磷酸钠
曲美他嗪优化心肌能量代谢提高氧的利用率
[6]
曲美他嗪逆转左室重构进程
[7]
L-卡尼汀作用机制
1. 运载长链脂肪酸进入线粒体参与β氧化
2. 清除细胞内的酰基，解除堆积的长链酰基对细胞的毒性
3. 调节线粒体内酰基辅酶A和辅酶A的平衡
4. 稳定细胞膜、保护内皮功能
氧化磷酸化中Q10的作用
[8]
有关磷酸肌酸钠的meta分析
[9]
能量代谢治疗：微量营养素
♦维生素 D：心衰时缺乏，补充可能改善疲劳，无证据推荐使用
♦维生素 B1：参与细胞代谢的多个环节，亚临床缺乏常见，可能改善心功能，预后价值不明确
♦铁剂：铁缺乏常见，补充可改善症状和预后，指南推荐可酌情使用（IIa，静脉用羧基麦芽糖铁）
♦肌肽（carnosine）：改善运动耐力和生活质量，预后不明
♦多种微量营养物的复方制剂：血中浓度提高，未证实对改善生活质量、射血分数、BNP有效
能量代谢治疗：“黄金搭档”的额外效应
♦拮抗神经内分泌的治疗
——ACEI可以通过改善衰竭心脏的线粒体中脂肪酸的β氧化，增加产生的能量
——β受体阻滞剂可以降低循环中的游离脂肪酸（FFA），促进葡萄糖的摄取和利用
能量代谢治疗：器械
[10]
♦心衰的器械治疗
——CRT通过逆转Ox-PTM增加线粒体ATP的合成，及增加三羧酸循环的活性、改善葡萄糖/脂肪酸代谢
——CCM增加SERCA2的活性，改善心肌细胞对钙的处理
——LVAD逆转衰竭心肌的能量代谢缺陷如底物氧化、线粒体
能量代谢治疗：运动
[11]
慢性心衰的能量代谢治疗
[1]N Engl J Med 2003; 348:200718
[2]JACC 2014,64:1388-1400
[3]N Engl J Med, 2007, 356(11):1140-51.
[4]Braunwald’s Heart Disease, 8th edition, P558
[5]JACC 2014,64:1388-140
[6]Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29
Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22
Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1
Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849
[7]Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133. European Heart Journal. 2006;27:942
[8]J Am Coll Cardiol 2012;59:913–22
[9]Nutrients 2016, 8, 442
[10]Nat. Rev. Cardiol.2013,10: 584; Circ Cardiovasc Genet. 2014;7:266; J Card Fail. 2015, 21: 460; Circ Res. 2011;109:750.
[11]]Am J Physiol Heart Circ Physiol 309: H1419–H1439, 2015
专家简介
张庆教授
心脏内科副主任
擅长领域：心力衰竭，高血压，心脏超声诊断。四川大学华西临床医学院学士（临床医学）及硕士（心血管内科），香港中文大学医学院博士（医学科学）。从事临床及教学科研工作近20年，其间于香港中文大学威尔斯亲王医院心脏科深造学习及工作近8年。长期担任病房医疗组长，同时承担心脏彩超室的部分临床诊断工作。多个国际性心血管病杂志的特约审稿人，多个国际及亚洲区域性学术会议的特邀讲者。
