CRS的定义及分型
1型CRS的临床表现、病生及治疗进展
2型CRS的临床表现、病生及治疗进展
小结
CRS的定义
2004年国际上提出心肾综合征，即充血性心衰并发肾功能恶化且使心衰治疗受限
2007年Ronco提出心肾交互关系，即一个器官的急性/慢性病变导致的另一器官的急性/慢性病变
心肾综合征的分类
1型CRS临床表现和病理生理
临床表现：急性心衰症状和体征
基础：血流动力学紊乱——从伴高血压的急性肺水肿到心源性休克和低血压
传统认为低血压和低心输出量可激活SNS和RAAS
新的观点认为静脉压和腹内压增高，致肾静脉瘀血，其对肾脏的损害可能更重要
循环中细胞因子参与了AKI的发生（与炎症、纤维化有关）
因球管反馈和缩血管物质增加导致肾血管持续收缩，使肾脏对利钠肽的反应下降，GFR自我调节功能受损
1型CRS的药物治疗
利尿剂
血管扩张剂
正性肌力药物
其它药物
利尿剂
由于体循环静脉压增高可导致腹内压增高和肾脏瘀血，因此，对于早期利尿剂和血管扩张剂的应用显得更重要
利尿剂易导致电解质紊乱、血容量过少，并使神经内分泌激素过度激活
利尿剂剂量、使用频率和途径目前均未得到很好的研究。已完成的DOSE-AHF研究对300例ADHF比较大剂量和小剂量速尿的疗效
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗使心衰患者水、钠清除更加困难
利尿剂抵抗原因：利尿剂使肾小管钠流量增加,激活管球反馈机制，激活RAAS和SNS系统，远端肾小管肥大及钠重吸收增加；致密斑释放腺苷，入球小动脉收缩肾血流量和GFR下降，钠排泄减少
血管扩张剂
硝酸甘油：小剂量硝酸甘油扩张静脉，降低心脏充盈和心肌耗氧量，大剂量则降低后负荷及增加心脏搏出量。低血压和对硝酸盐耐受制约了其临床应用
硝普钠：可扩张动脉和静脉，对降低前后负荷和肺循环、体循环充血均有作用，对于高血压患者特别适合。代谢物蓄积对肾功能不全病人有潜在的危害
奈西立肽（Nesiritide）：重组人BNP，可降低ADHF患者心脏前后负荷和肺循环阻力，提高心脏搏出量，有效利尿，快速（3h）缓解急性心衰导致的呼吸困难
目前对于奈西立肽的安全性尚未确定。最近一个涉及超过7000个病人的多中心研究ASCEND-HF对此进行了探讨
正性肌力药物
在极低的心搏出量患者中，正性肌力药物如多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制剂可能是需要的，虽然它们可能提高心肌损伤和心律失常的发生率，以及潜在的预后恶化。
OPTIME-CHF研究报告了米力农在ADHF患者中的应用，低血压和心律失常的发生率高，不能改善死亡率和住院率，因此，推测米力农可能提高缺血性心肌病患者的死亡率。但在肾功能方面的影响没有报告。
Levosimendan（左西孟旦）——钙增敏剂，通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性和开放细胞膜上ATP酶敏感的K+通道，在增加心肌收缩力的同时扩张外周血管和冠状动脉，减轻心脏的前后负荷，迅速改善急性心衰患者症状；不增加恶性心律失常的发生率
在小规模的对照研究中发现左西孟旦可使 eGFR在72 小时内提高 45.5% （与多巴酚丁胺对照）。这些结果不能被更大规模的研究SURVIVE所证实。 虽然此药出现于欧洲心衰治疗指南，但不被北美接受，因此，关于它的确切治疗作用尚不肯定
本中心的临床研究
通过本中心心衰患者临床应用观察，左西孟旦在1型CRS患者中的优于多巴胺，且在改善心肾功能，特别是肾功能显著下降的患者优势明显。
其它药物
心衰患者体内血管加压素增高，加压素通过与肾集合管V2受体结合促进体内水潴留，刺激V1受体引起血管收缩。可促进水、钠排泄，纠正低钠血症，降低心脏后负荷，甚至可能对心脏肥大产生有利影响
球管反馈机制是通过1型腺苷受体介导，1型腺苷受体拮抗剂可减轻速尿降低GFR的作用，促进利尿。最近研究提示，1型腺苷受体拮抗剂KW-3902可以增加利尿剂抵抗的心衰患者利尿效果，减少袢利尿剂用量，保护肾功能，进一步的临床试验正在进行中
2型CRS临床表现和病理生理
临床表现：高血压，渐进性肾功能恶化，利尿剂抵抗
发病机制：RAAS和SNS过度兴奋，循环中和器官中炎症介质和心脏应激标志物增多。由于TGF-β和NF-κB活性增强，导致长时间的ET-1表达上调，使得肾间质纤维化和肾小球硬化加速
临床处理
治疗手段：用药物和介入缓解症状，严格液体管理，密切随访疗效
治疗策略常为多药联合应用，并密切监测其副作用和调整剂量
2型CRS药物治疗
RAAS 阻断剂
醛固酮拮抗剂
β-阻断剂
抗栓治疗
贫血治疗
他汀
RAAS 阻断剂
RAAS阻断剂是治疗心衰的基石之一
虽然经典的充血性心衰研究不包括明显的肾功能下降者，但回顾性分析还是把肾功能下降(eGFR＜60 mL/min/1.73 m2)病人也包括在内。因此，RAAS阻断剂不论有无CKD的存在，对心衰病人均有效
1、2型CRS用ACEI/ARB受到肾功能和血钾影响。在2个月内Scr在基线的30%以内可认为具有长期肾脏保护
一般推荐ACEI/ARB应谨慎应用，但对于Scr在基线的30%以内，血钾在5.0 mEq/L以内不应中断使用
对于低血容量和低血压，RAAS阻断剂应延迟使用
利尿剂和高龄是RAAS阻断剂应用的高危因素
醛固酮拮抗剂
螺内酯和依普利酮可改善经常规治疗EF仍为35%或急性心梗EF40% 患者的发病率和死亡率
因RALES研究的发表，使醛固酮抑制剂联合ACEI治疗心衰得到不断的关注。因高钾血症而导致住院率和死亡率增加美国每年由此引发约37,000 住院和 4,200死亡
β-阻断剂
β阻滞剂能阻断交感活性，而对肾功能影响是中性的
β阻滞剂对于1型CRS应在血流动力学稳定后才考虑应用
由肾脏排泌的β阻滞剂如阿替洛尔、纳多洛尔、索他洛尔，在2型CRS 中应避免应用，因其可能会降低肾功能
美托洛尔对于CKD病人是安全的。卡维地洛在心脏和肾脏病方面有良好的肾脏保护作用
抗栓治疗
阿司匹林：潜在影响GFR，但低剂量在肾病应用被认为是安全的。该结论被“First United Kingdom Heart and RenalProtection (UK-HARP-I) study”所证实：每天100mg不会导致GFR的下降，或增加肾脏替代治疗的危险，主要出血的危险也没有增加
氯吡格雷：CURE 研究表明用阿司匹林治疗的ACS病人中加用氯吡格雷可获益，但也可降低肾功能。CREDO研究表明，轻中度CKD受试者与肾功能正常患者比较，没有从中获益。因此，氯吡格雷在肾功能下降病人中应用的有效性尚不肯定，需要进一步的研究
其它的抗栓剂，如低分子肝素，特别是在ACS中应用可能与出血有关，其剂量要随肾功能作适当调整
1. Baigent C. et al. First UnitedKingdom Heart and Renal Protection (UK-HARP-I) study:biochemical efficacy and safety of simvastatin and safety of low-dose aspirin in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2005 Mar;45(3):473-84.
2. Lewis BS. Benefit of clopidogrel according to timingof percutaneous coronary intervention inpatients with acute coronary syndromes: further results from the Clopidogrel in Unstable angina toprevent Recurrent Events (CURE) study. Am Heart J. 2005 Dec;150(6):1177-84.
3. Best PJ. The efficacy andsafety of short- and long-term dual antiplatelet therapy in patients with mild or moderate chronickidney disease: results from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) trial. Am HeartJ. 2008 Apr;155(4):687-93.
贫血治疗
贫血对心衰和肾功能均有不利影响
ESAs对心脏细胞凋亡、纤维化和炎症反应有益处，因此，心衰病人适合应用ESAs
临床试验表明给心衰、CKD、贫血和2型CRS病人用ESAs，可改善心功能，降低左室内径、BNP
CKD病人用ESAs治疗贫血尽管有益，但最近的CHOIR和CREATE以及 TREAT研究却令人失望。这些失望的结果还出现在先前对有心脏病的透析病人研究上，当然，也因此提出要重新设定Hb的目标值
心肾贫血综合征
2000年以色列Silverberg通过回顾性及干预性临床试验发现贫血在心血管疾病及肾脏疾病存在相互影响，相互促进的作用，并正式提出心肾贫血综合征
CVD和CKD进展过程中都会伴发贫血，且三者相互影响，任何一方都会导致和加重另外一方的进展，三者间存在一个恶性循环，称之为心肾贫血综合征
近年研究应用EPO和铁剂对CRAS有获益
铁缺乏是CHF患者死亡和紧急心脏移植的独立预测因子，铁有超越红细胞生成的生理作用，铁剂的补充被推荐
但有研究提出过量补铁可使慢性肾衰竭病情加重或死亡率增加；当Hb>13g/dL时继续补铁反而是诱发CHF发作的原因，这与过量铁负荷导致的氧化应激对心肌细胞损伤及心肌间质纤维化有关
他汀类药物
他汀可降低心血管危险
但透析病人用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的疗效受到质疑。最近，Strippoli等人的荟萃分析发现他汀可使CKD患者心血管终点事件下降，虽然全因死亡率没有改善
有趣的是小样本研究可见到他汀有肾脏保护作用，降低蛋白尿水平0.73 g/d，GFR没变化
非药物性治疗
非侵袭性的正压通气
心脏再同步化治疗
血液净化治疗
非侵袭性的正压通气
非侵袭性的正压通气可改善氧合作用和气体交换，提高胸内压力，提高心输出量和改善心衰病人的呼吸困难
研究表明持续性或间歇性的正压通气与单纯氧气治疗相比，可改善病人的呼吸困难、心率、酸中毒和过度通气
心脏再同步化治疗
严重心衰，用可植入性装置使心脏再同步化治疗（包括左右心室同步收缩）是可取的。MIRACLE 研究对 NYHAIII-IV级患者，这种方法不仅可改善左室功能，而且可改善中度CKD患者的 eGFR
ADHF或心源性休克和急性CRS患者，尽管最大努力的药物治疗，但病情仍持续恶化，可以考虑主动脉内球囊反搏、心室辅助装置，改善肾灌注和肾功能
血液净化治疗
1974年就提出用血液滤过治疗水、钠潴留，1979年后逐渐使用超滤治疗难治性充血性心衰。随着血液净化技术的进步，目前越来越多的人选择血液净化技术治疗难治性心衰或CRS。
治疗CRS的主要血液净化模式有：IUF、SCUF、CVVH或CVVHD。
血液净化治疗顽固性心衰优点
可克服利尿剂抵抗，快速清除体内多余水和钠、纠正心衰症状
改善心排量，降低中心静脉压及腹内压，改善肾脏灌注，可能有利于保护肾功能
等渗清除钠不会激活球管平衡，不会使RAAS和SNS过度激活；
避免利尿剂引起的低血钾和心律失常
纠正酸中毒、高钾血症、低钠血症和氮质血症
有利于提供肠外营养
CVVH还可清除炎症因子及心脏抑制因子，间接改善心、肾功能
近期疗效
RAPIDCHF 研究表明，20例ADHF中接受单超治疗，另外 20例ADHF中接受普通治疗，第24小时，液体负平衡4.65vs 2.84 L ，第48小时，液体负平衡81.3% vs 43.8%
中期预后
2007年UNLOAD研究，将200例ADHF患者分为超滤组和利尿剂组，首要终点是48 h后体重下降程度，超滤组明显多于利尿剂组，90 d后患者再住院率、住院天数和急诊次数超滤组明显低于利尿剂组，提示超滤治疗至少可改善急性心衰患者中期预后
远期预后
虽然目前越来越多地把床旁单超应用于药物治疗不敏感且伴有液体负荷的2型 CRS。但迄今尚无更多的临床试验回答超滤治疗对心衰患者远期预后有何影响
2012年发表的CARRESS-HF 研究观察单超对ADHF 和1型 CRS患者肾功能的影响
血液净化治疗时机
急性心肾综合症何时开始肾脏替代治疗、采取何种血液净化治疗模式迄今尚无统一的认识。是在患者出现利尿剂抵抗、血肌酐尚未增高时就开始超滤治疗，还是要等到合并明确的AKI、伴有血肌酐明显升高才开始透析？
2008年欧洲心衰指南：对利尿剂抵抗的水负荷过多患者、合并低钠血症或肾衰竭患者，可考虑超滤或透析治疗
2005年美国心衰指南：如果肾衰竭程度较严重，或对常规治疗抵抗的水肿，需要采取超滤或血液滤过等治疗充分清除体内水分，这些治疗可能对患者有益并恢复对利尿剂的敏感性
2007年加拿大心衰建议：对高度选择的患者可采用间断缓慢CVVH，并需要肾脏科医师或熟悉超滤治疗的医师会诊，在能够严密观察病情的病房进行
心肾综合征的诊治应多科合作，基础知识共识，进展信息相互渗透，新技术新疗法整合应用。
肾科医生和血液净化手段在心肾综合征的诊治方面大有作为！
专家简介
梅霞
重庆市人民医院心内科
1982年毕业于四川泸州医学院医学系，大学本科、学士学位。现任重庆市中山医院副院长兼心内科主任、主任医师，重庆医科大学硕士研究生导师。中华医学会重庆分会心血管病专委会副主任委员、中国生物医学工程学会重庆分会副理事长、任重庆市政协委员、常委。从事内科和心内科临床工作30余年，具有丰富的临床经验，擅长各种先天性和后天性心脏病的诊断治疗，特别在高血压病、冠心病、心力衰竭及心律失常的治疗方面有独到见解。80年代初开始从事心脏介入性诊断治疗，90年代初开始从事冠脉造影术、心脏射频消融术、球囊瓣膜扩张术，是重庆市较早从事心脏介入的女医师。主持参与国家级攻关课题三项，主持参与国际多中心合作项目一项，发表学术论文40多篇。荣获全国医师协会先进个人、重庆市抗非先进个人、重庆市十佳女医师、重庆市优秀政协委员等称号。
