在2016年心力衰竭国际学院济南站活动中，来自山东大学齐鲁医院的卜培莉教授带来了题为“利钠肽在心衰诊断与治疗中的价值”的精彩报告。
2014中国心力衰竭诊断和治疗指南更改亮点
（1）醛固酮拮抗的适用人群扩大至所有伴有症状（NYHAⅡ～Ⅳ级）心衰患者
（2）推荐应用单纯减慢心率的药物伊伐布雷定
（3）增加了急性心衰的内容
（4）CRT的适用人群扩大至 NYHAⅡ级心衰患者
（5）推荐应用 BNP/NT-proBNP 动态监测评估慢性心衰治疗效果
（6）慢性心衰类型名称和诊断标准的修订
（7）提出患者教育、随访和康复治疗的必要性和重要性
指南提出新理念和新方案
（1）提出心衰标准治疗“金三角”概念
（2）更新和提出实施治疗步骤和路径的具体建议
（3）认为降低心率可能成为心衰和心血管病未来治疗的新靶标
（4）首次提到中药治疗心衰的研究，应重视和加强该领域深入探索
急性心衰治疗
[1]
毛花苷C：适用于房颤患者伴快速心室率者、严重收缩功能不全者
利钠肽
◆1982年 Needleman and Forssmann发现了ANP
◆1983年 Flynn等纯化提取兔子心钠肽的氨基酸序列
◆1984年 确定了人心钠肽(Artial natriuretic peptide, ANP) 的氨基酸序列
◆1988年 Sudoh等确定了脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)的结构
主要存在于心脏中；BNP的主要来源于心房，主要是心室肌细胞；最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP
◆1990年 Sudoh等发现C型钠尿肽（CNP)
CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP
心脏组织中几乎没有CNP
◆1991年 Takei等在鳝鱼发现第四种钠尿肽VNP
◆1992-1999年 Schweitz 和Schirger分别在蛇和人体中发现DNP
BNP 和NT-proBNP如何产生
研究表明：心脏不仅具有泵血功能，还是一个内分泌腺。目前为止，已经确认有两种多肽由心脏分泌通过心肌细胞拉伸进入血液循环。它们分别是心房利钠肽（ANP）和B-型利钠肽（BNP）。
ANP主要是由心房分泌，而BNP是由心室分泌的。两种利钠肽的生理生化功能相互依赖。它们是平衡机体水钠代谢和维持血压的主要调控因子。
N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和BNP同属利钠肽家族。
心肌细胞受刺激后,产生含134 个氨基酸的B 型利钠肽原前体(pre-proBNP),随后形成含108个氨基酸的BNP 前体(proBNP),后者在内切酶的作用下裂解为含有76 个氨基酸、无生物活性的NT- proBNP 和含有 32 个氨基酸、有活性的B 型利钠肽(BNP)。
BNP＆NT-proBNP的比较
As displayed in a previous slide, the prohormone – proBNP – is cleaved into two fragments to produce BNP, which is the biologically active molecule, and NT-proBNP, the inactive fragment.
BNP is the biologically active molecule that is cleared by binding to natriuretic peptide receptors (NPRs) and neutral endopeptidase (NEP).
NT-proBNP, being inactive, is removed from the body primarily by kidney filtration. For this reason, NT-proBNP may not be a suitable marker for cardiac patients with comorbid renal insufficiency.
Since BNP has a significantly shorter half-life than NT-ProBNP (20 minutes vs. 1 to 2 hours), it is a more appropriate marker for assessing a patient’s current ventricular status.
影响BNP的因素——病理因素
[2]
BNP、NT-proBNP检测的临床价值
◆心衰的诊断
通过NT-proBNP这样简单的量化检测，可以在症状上可疑的患者中排除非心衰患者；即NT-proBNP是良好的排除试验指标
◆治疗监测—疗效评判
◆心衰预后评估
NT-proBNP水平的相对变化，是判断预后的独立并最敏感指标
◆早期/无症状心脏功能障碍的筛查
◆急性冠脉综合征的危险分类 NT-proBNP是死亡最有用的预示指标，对TIMI计分与ACC分类增加了实质性信息
已有大量基础研究证明，NT-proBNP可以在一下几方面很好地应用于临床。
1.心衰诊断：通过NT-proBNP这样简单的量化检测，可以在症状上可疑的患者中排除非心衰患者；即NT-proBNP是良好的排除试验指标。（使用手册“NT-proBNP与心衰”和“NT-proBNP与急性心衰”）
2.ACC:American College of Cardiology 美国心脏病学会
3.AHA: Am.erican Heart Association 美国心脏学会
4.TIMI :Thrombolysis In Myocardial Infarction 心肌梗死溶栓治疗
5.AMI :Acute Myocardial Infarction 急性心肌梗死
[3][4]
重点说明：一氧化氮、缓激肽和前列腺素为局部扩血管因子而非体循环作用。
心力衰竭发生时，人体同时启动缩血管-抗利钠系统（也称肾素-醛固酮-血管紧张素系统，RAAS系统）与扩血管-利尿钠系统的代偿调节，两大系统的平衡决定了心衰的进程。
心力衰竭-天平理论
心衰失代偿期
BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态
随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加内源性BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭
利钠肽的生理作用
[5]
心力衰竭-常用药物对比
BNP是心衰时最全面的心脏保护因子
重组人脑利钠肽 rhBNP(新活素)
◆DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂
◆32个氨基酸，分子量：3464 Da
◆与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性
因此具有相同的作用机制
◆药代动力学
起效快：
起效时间：2-15 min，最大药效时间：30 min
生理半衰期t1/2 18 min
独特的代谢/排泄途径
1.C型受体分解失活(血管内皮细胞)
2.中性肽链内切酶
3.肾脏过滤清除(<2%)，不通过肾脏排泄，适用于肾功能不全患者
4.药效半衰期长于药物清除半衰期，停止给药后药效仍持续2-3小时
重点强调两点：
①起效快，缓解呼吸困难最快2分钟起效；
②不通过肾脏排泄，适用于肾功能不全患者；
新活素药代动力学的有两个特点：一是起效快，临床应用缓解呼吸困难最快2分钟起效，二是不通过肾脏代谢，由于本品具有扩张肾血管、提高肾小球滤过率和有效滤过面积，特别适用于心衰合并肾功能不全者，或速尿耐药患者；
另外说明一点是本品药效半衰期长于药物清除半衰期，停止给药后药效仍持续2-3小时。
rhBNP(新活素)-作用机制
[6]
人脑利钠肽与特异性的利钠肽受体（该受体与鸟苷酸环化酶相藕联）相结合，引起了细胞内环单磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高和平滑肌细胞的舒张。作为第二信使，cGMP能扩张动脉和静脉，迅速降低全身动脉压、右房压和肺毛细管楔压，从而降低心脏的前后负荷，并迅速减轻心衰患者的呼吸困难程度和全身症状。
BNP利尿排钠作用部位
[7]
哈佛大学医学院Burger教授总结了脑利钠肽对肾脏利尿排钠的作用部位，一个是作用于肾小球动脉和系膜，提高肾小球滤过率和有效滤过面积；一个是作用于肾近曲小管，一个是作用于集合管，直接抑制对钠重吸收；另外，脑利钠肽作用于肾脏系膜旁颗粒细胞和肾上腺，抑制肾素和醛固酮的合成释放。该文献发表在2005年美国充血性心力衰竭杂志上。
(注释：该篇文献有原文提供)
新活素的药理作用
新活素的药理作用主要表现在两个方面：一是在失代偿心衰急性期通过均衡扩张血管，利尿排钠，对抗神经激素过渡激活产生的心脏毒作用，迅速降低心脏前后负荷和容量负荷，纠正心衰患者血流动力学紊乱，改善呼吸困难和全身症状体征；新活素没有正性肌力作用和正性心率作用，不增加心肌耗氧量，不诱发心律失常。另一方面，脑利钠肽是天然的抗心脏重塑剂，能直接阻抑心脏组织纤维化基因表达的上调，抑制心肌纤维母细胞合成胶原纤维，促进细胞外基质降解，维持心脏组织弹性，改善僵硬度，逆转左室重塑，到达全面心脏保护作用。
具有里程碑意义的心衰竭治疗药物
[8]
VMAC试验（急性心力衰竭的扩血管治疗）
(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure)
PCWP和PAP的降低更能准确反映左室负荷的降低
结果显示脑利钠肽对心衰患者左室负荷的改善优于硝酸甘油。
发表在2002年美国著名的医学杂志(JAMA)上的一项脑利钠肽与硝酸甘油治疗急性CHF的试验结果。这是一个随机双盲对照的多中心临床试验，因试验设计科学合理，结论可靠，成为美国FDA批准脑利钠肽上市的最关键的临床依据。
试验对246例心导管置入的心衰患者比较对照和硝酸甘油对体循环和肺循环血流动力学参数的作用。
这张幻灯片显示给药3小时后，各组患者心导管测得肺毛细血管楔压的变化，左图是PCWP实际值随时间的变化，右图是PCWP与基线的差值随时间的改变情况。可见给药15分钟后脑利钠肽组PCWP显著降低，低于硝酸甘油组，而硝酸甘油组与对照无显著差异。脑利钠肽降低PCWP作用起效快，疗效明显。
(注释：能提供该篇文献的原文)
PRECEDENT试验
多巴酚丁胺和脑利钠肽对心脏节律影响的前瞻性随机研究
[9]
给药期间24小时心动监测
这是给药期间24小时心动监测的结果，多巴酚丁胺室性心律不齐发生率明显高于脑利钠肽组。
该试验有力地证明了脑利钠肽与多巴酚丁胺比较，无致室性心律失常作用，那末对于患者再住院率和远期死亡率作用又如何呢？
(注释：该文献为脑钠肽与多巴酚丁胺比较，室性心律失常发生率的比较性研究)
脑利钠肽-降低6个月死亡率
In a multicenter, open-label study, patients were randomized to receive standard care; nesiritide, 0.015 µg/kg/min infusion, preceded by a 0.3 µg/kg bolus; or nesiritide, 0.030 µg/kg/min, preceded by a 0.6 µg/kg bolus. The graph above depicts mortality rates of the nesiritide groups and a subgroup of patients randomized to standard care who received dobutamine.在一项多中心的开放试验中，患者随机分配到标准治疗组（多巴酚丁胺），0.015 µg/kg/min脑利钠肽组(0.3µg/kg负荷剂量)， 0.030 µg/kg/min脑利钠肽组(0.6µg/kg负荷剂量)。这张表显示了3组累积死亡率。脑利钠肽组都显示比多巴酚丁胺组更低的死亡率。在低剂量组更加明显。
Both groups of nesiritide-treated patients demonstrated a lower mortality rate than the dobutamine group. This difference was more pronounced for the nesiritide, 0.015 g/kg/min, group.1
PROACTION试验-选择性降压作用
急性失代偿心力衰竭门诊初治应用脑利钠肽的前瞻性随机研究
急诊使用脑利钠肽，可降低患者住院率及30天再住院率，同时减少住院天数
[10]
脑利钠肽的降压作用具有选择性：
rhBNP对高血压患者的降压明显，而对正常血压患者的血压影响小
[11]
Proacation的一个重要的结论之一，单列一张幻灯说明BNP的对血压的影响是选择性的，血压较高的病人降低心脏负荷，血压较低的病人不会降低灌注
237个病人在标准治疗的基础上，分别以静脉脑利钠肽或者安慰剂治疗至少12小时。
Proacation的一个重要的结论之一，单列一张幻灯说明BNP的对血压的影响是选择性的，血压较高的病人降低心脏负荷，血压较低的病人不会降低灌注
这是副作用方面。那么其他安全性疗效呢？
新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、
慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的2160例IV期临床试验
[12]
新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的2160例IV期临床-试验结果
2160例疗效评价
◆本研究30天内总体再住院率为5.6%，低于2004年美国Adhere报道的心衰患者30天内再住院率20%；
◆30天总体病死率为9.4%，低于2007年中国慢性心衰指南报道的院内病死率12.3%；
◆各组间患者再住院率、病死率无显著性差异。
IV期临床试验-结论
新活素
[13]
◆迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学
◆用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状
◆与利尿剂合用可显著增加尿量
◆显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后
◆低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%
◆不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象
◆本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨
ADHERE试验(Acute Decompensated Heart Failure National Registry)美国急性心力衰竭注册研究-早期应用，效果更佳
[14]
ADHF患者早期进行脑利钠肽静脉输注可改善预后，缩短住院时间
脑利钠肽使用时机对疗效的影响
脑利钠肽对急性心衰治疗效果的影响：来自美国医院数据库的证据
早期应用脑利钠肽：
◆ 缩短ICU治疗时间，减少总住院时长、减少患者总体治疗费用
◆ 降低患者死亡率
[15]
新活素的适应症
◆急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性发作
◆慢性失代偿性心力衰竭
◆急性冠脉综合征（ACS）（急性心梗伴心衰）
◆心胸外科手术围手术期
◆肺动脉高压
新活素-给药方案
新活素用法用量
《中国心力衰竭诊断与治疗指南2014》推荐：
- 负荷剂量：1.5-2.0μg/kg，3-5分钟缓慢、匀速推注
- 维持剂量速率：0.01μg/kg/min，一般3-7天
◆给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量
◆为保证药物稳定性，建议每支新活素单独配制
◆早期、及时、适量使用
不良反应-低血压
[16]
◆低血压发生率低，与硝酸甘油相当。无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）
◆负荷剂量建议3-5min内缓慢推注，可减少低血压的发生率
◆如果在给药期间发生低血压，采取减量、减速直至暂停使用，或同时使用升压药（如多巴胺），即可很快控制
注意事项
◆避免血容量不足、低血压以及休克状态下应用rhBNP
◆避免同时应用其他扩血管药物，以防低血压发生
◆对于存在电解质紊乱，特别是低钠血症患者应慎用
BNP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护
重组人脑利钠肽（rhBNP）循证研究显示改善心衰患者血流动力学参数、呼吸困难及全身症状，降低住院天数和死亡率，安全性良好
参考文献：
[1]中国心力衰竭诊治和诊疗指南. 中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.
[2]Wieczorek SJ, et al. [J]. Am Heart J, 2OO2,144(5):834-839.
[3]Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10–S17.
[4]Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S18–S27.
[5]Baig, Am Heart J 1998; 135:S217.
[6] Burnett J C Jr. J Hypertens. 1999;17(suppl 1):S37–S43.
[7]Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38.
[8]Young J B, et al JAMA 2002;287:1531-1540.
[9]Andrew J, et al American Heart Journal ，2003.
[10]Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336A.
[11]Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336A.
[12]胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.
[13]胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.
[14]Cardiology. 2007;107(1):44-51.
[15]Value Health. 2007;10:A47.
[16]1.Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540.
卜培莉，医学博士，毕业于山东医学院医疗系，毕业后一直在山东大学齐鲁医院工作。现任齐鲁医院心内科主任医师、山东大学教授、 2006 年聘为博士生导师。目前为山东省心功能协会理事、山东省科技攻关课题及山东省卫生厅科研课题通信评审专家、《山东大学学报（医学版）》等数个专业期刊的审稿专家、山东省医疗事故鉴定委员会专家库成员。心内科临床、教学和科研工作，擅长各种心血管疾病的无创性诊断与治疗特别是高血压、冠心病、心力衰竭的现代诊断和治疗，始终工作在临床第一线，积累了丰富的临床经验，多次获得医院重大抢救成果奖。多次承担医学院本科、七年制及研究生的教学工作。授课内容主要包括高血压、冠心病的诊治进展和研究前沿。研究方向主要是高血压、冠心病及动脉硬化的基础和临床研究、心血管重构和功能的分子生物学研究。
