在2016年心力衰竭国际学院成都站活动中，来自四川省人民医院心衰中心孔洪教授带来了题为“正性肌力药物在心衰治疗中的地位和作用 ”的精彩报告。
一 概 述
近年来发表的重要心衰指南
◆欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012、2016
◆美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出ACCF/AHA心衰治疗指南2013 、2016
◆欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联◆合制定的急性心衰院前和院内早期管理共识2015
◆中华医学会公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
新指南建议优化现有药物治疗方案包括：利尿剂、血管扩张药和强心药
◆利尿剂：当病人入院的时候，医生应首先判断病人是否存在容量负荷，并以此调整利尿剂的剂量及联用其他种类的利尿剂
◆血管扩张药和硝酸盐类药：血管扩张药并未在全世界范围内广泛地使用，仅20-25%的急性心衰病人在急诊时使用了血管舒张药或者硝酸盐类药，该比例有待进一步提高。新指南推荐，患有急性心衰且血压高于110mm Hg的病人均存在用药指征
◆强心药（正性肌力药物）：在过去的几年里，儿茶酚胺类药（肾上腺素、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素）的不良影响已经陆续在文献中有报道。仅在出现明显的心输出量下降征象时，才推荐考虑这些药物。除此之外，不推荐此类升高死亡率的药物常规治疗
急性心衰的治疗
正性肌力药的适应症及其评估
★ I级推荐：心源性休克的患者暂时经静脉给予正性肌力药维持体循环灌注和保护终末器官的功能，以便过渡到接受明确的治疗（例如：冠脉血运重建，机械循环支持和心脏移植），或为纠正诱发心脏的病因赢得时间
◆ IIa级推荐：心衰进展期的患者经指南导向的药物治疗和装置治疗仍然无改善，拟行机械循环支持和心脏移植，持续给予正性肌力药，作为过渡治疗
◆ IIb级推荐：严重收缩性心衰患者存在低血压和低心排量，为了维持体循环灌注，保护终末器官功能，短期持续静脉注射正性肌力药也是合理的
◆ IIb级推荐：顽固性心衰（D期）患者尽管接受优化的指南导向的药物治疗和装置治疗，病情仍进展，无法接受机械循环支持或心脏移植，长期持续静脉注射正性肌力药可以考虑作为替代疗法 。
[1]
HF新分类（2016ESC心衰指南）
◆充血表现：肺充血，端坐呼吸，外周水肿，颈静脉扩张，充血性肝肿大，肠道淤血，腹水，肝颈静脉回流等
◆低灌注表现：四肢冷汗，少尿，精神混乱，头晕等
低灌注不等同于低血压，但低灌注常伴随低血压
急性心衰早期阶段的治疗需基于临床症状进行评估 2016ESC心衰指南
[2]
二 心衰治疗的药物 治疗——正性肌力药物
正性肌力药物在AHF应用的共性问题
◆1：治疗对象的选择：冷而湿 、冷而干
◆2：心力衰竭基本治疗不能显著改善病情时考虑。
◆3：正性肌力药物应尽量选择小剂量。
◆4：治疗持续至外周灌注改善，充血纠正。
◆5：一般主张停药应尽可能快。
正性肌力药物
拟交感神经药物或血管加压药物在急性心力衰竭患者（心源性休克除外）中作用有限，仅适用于虽血容量充足但仍有持续性低灌注状态的病人。
当收缩压>110mmHg时不推荐应用血管加压药物，无低心排量表现时不推荐常规使用拟交感神经药物。并且，当收缩压正常或升高时无证据表明可以应用多巴酚丁胺治疗肺水肿。
—2015年欧洲急性心力衰竭院前和院内管理专家共识
急性心衰患者药物治疗的管理推荐
[3]
正性肌力药：多巴酚丁胺、多巴胺、左西孟旦、磷酸二酯酶 III （PDE III ）抑制剂
对于尽管充盈压足够，仍有低血压（SBP<90mmHg）和/或有低血压体征/症状的患者，可以考虑短期静脉内输入正性肌力药物，以增加心输出量，提升血压，改善外周灌注和维持终器官功能。（IIb C ）
如果认为是 β 受体阻滞剂引起的低血压和随后的低灌注，可以考虑静脉内输入左西孟旦或 PDEIII 抑制剂，以逆转 β 受体阻滞剂的作用。（IIb C ）
如果患者不是症状性低血压或低灌注，不推荐用正性肌力药，因为存在安全性顾虑。（ III A）
升压药 ：
对于尽管用了另一种强心药治疗，仍有心源性休克的患者，可以考虑用升压药（首选去甲肾上腺素），以升高血压和增加重要器官的灌注。（IIb B）
当用正性肌力药和升压药时，推荐监测 ECG 和血压，因为它们可引起心律失常、心肌缺血，而在用左西孟旦和 PDEIII 抑制剂的情况下还引起低血压。（I C）
对这样的情况，可考虑动脉内血压监测。 （ IIb C）
—2016 ESC 急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南
正性肌力药物：——儿茶酚胺类
多巴酚丁胺：
1. 作用靶点：β-受体激动剂；对α-受体影响很小；不影响多巴胺受体。
2. 血流动力学影响：增强心肌收缩力；扩张外周及肺血管。
3. 适应症：左室功能严重下降，心排量降低、左室充盈压增高
4. 注意事项： ①严重低血压（小于70mmHg） ②慢性心力衰竭由于β-受体下调或使用β-受体阻滞剂，可能影响疗效 ③使用超过72小时，由于β-受体下调也影响疗效
多巴胺：
1. 作用靶点：激动β-受体、α-受体作用于心脏，通过DA1受体舒张外周血管。
2. 血流动力学影响：增加心输出量，降低外周体循环阻力。
3. 适应症：适度正性肌力也需要升压支持的情况，多巴胺是不错的选择。
4. 注意事项： ① 在室性心律失常相对禁忌 ② 疗效评定的就是血流动力学效应 ③ 当多巴胺作为升压药停药时，剂量减至3μg/kg·min就可直接停用
正性肌力药物—非儿茶酚胺类
1.洋地黄类
2.选择性磷酸二酯酶抑制剂
3.钙增敏剂
药理作用不依赖β受体兴奋，不会因β受体下调而减效，而其可能引起的任何血压升高均由于心排血量的增加，所以不能单用作升压药。它们具有正性肌力作用和正性舒张作用，并部分药物同时使血管扩张，故称“变力扩血管药”。
大多数急性心衰为慢性心衰急性失代偿，患者往往已长期和大剂量使用β受体阻滞剂，此时心脏β受体己严重受抑制，儿茶酚胺类往往不能很好地发挥作用，因为此类药正是通过刺激和兴奋心脏β受体而使心肌收缩力增强的，故正在应用β受体阻滞剂的患者不首先推荐应用多巴酚丁胺和多巴胺。可以考虑其他正性肌力药，如磷酸二酯酶抑制剂，钙离子增敏剂。
强心甙（洋地黄类药物）
洋地黄类药物作为正性肌力药物的代表用于治疗心力衰竭已有200余年的历史。
1.1正性肌力作用
洋地黄的正性肌力作用是一种对心肌的直接作用。其机制是洋地黄抑制心肌细胞膜Na＋—K＋—ATP酶的泵功能，使Na＋从细胞内泵出减少，造成每个心动周期的早期，细胞内Na＋浓度暂时性升高。因此，通过Na＋—Ca2＋交换的载体机制增加Ca2＋的流入，细胞内Ca2＋浓度升高，使心肌收缩成分的激动增加，收缩力增强，产生正性肌力作用。
1.2迷走神经兴奋作用
对迷走神经系统的兴奋作用是洋地黄的一个独特的优点。可以对抗心衰时交感神经兴奋的不利影响，对心率有一定降低作用。
三 正性肌力药物在 心衰治疗中的研究
DIG 研究：
1991-1993年，美国和加拿大302个医疗中心。随机双盲、安慰剂对照。入选：窦性心律、EF小于45%的慢性心衰患者，基础治疗是利尿剂和ACEI。
一级终点是总死亡率；二级终点是心血管原因的死亡、心衰恶化死亡、心衰恶化住院、其它原因的住院（地高辛中毒）。
DIG试验 ：地高辛确能缩短因心衰加重而入院的住院时间，但因心衰恶化而死亡发生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以总死亡率两组同。
ESC 2015讨论话题：地高辛对心衰患者死亡率有无影响？
[4]
中、欧心衰指南对地高辛的推荐
选择性磷酸二酯酶抑制剂：米力农
1.作用靶点：抑制磷酸二酯酶Ⅲ对cAMP的降解，使心肌细胞内cAMP的浓度增加，激活Ca2+通道，使Ca2+内流增加，产生正性肌力效应肌浆网功能改善，摄取Ca2+能力↑，收缩及舒张功能改善。
2.血流动力学影响：增加心输出量；降低外周血管阻力；降低肺动脉压；降低肺毛细血管楔压。
3.适应症：已服用β受体阻滞剂治疗慢性心衰患者急性发作期首选正性肌力药物；右心功能不全（强心+扩张血管）；心衰时洋地黄过量或中毒时；各种原因引起的急性期肺动脉高压
4.注意事项： ①肥厚梗阻性心肌病患者禁用（可使流出道梗阻加重） ②用药期间监测心率、心律、血压、必要时调整剂量 ③给药前后和用药期间需注意纠正低血容量、电解质失衡
米力农与β受体激动剂比较：
米力农与多巴酚丁胺治疗终末期心衰患者预后对比:
传统正性肌力药物存在的问题
传统正性肌力药物作用机理
钙增敏剂:左西孟坦
左西孟旦是钙离子增敏剂类药物中近年研究最为深入的一个代表药物。其作用机制有以下三点：
（1）钙离子增敏作用（为主）
（2）磷酸二酯酶抑制作用
（3）血管扩张作用 – 钾通道开放
特点:增加心肌收缩力,不增加心肌耗氧,能够改善心肌的舒张功能
左西孟旦钙增敏作用
2014中国心衰指南推荐
[6]
左西孟旦的循证证据
LIDO试验
[7]
血流动力学效应优于多巴酚丁胺
疗效不受β -受体阻断剂的影响
左西孟旦改善了患者的预后
RUSSLAN研究
[8]
◆评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究
◆540例患者急性心肌梗死5日内伴有左室功能不全的患者随机分为左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min），安慰组102例
◆一级终点：低血压或心肌缺血事件
◆二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（14天死亡和回顾性分析180天死亡）
急性心力衰竭合并急性冠脉综合症左西孟旦应用专家共识
[9]
全体专家对左西孟旦用于急性心衰伴ACS/心源性休克治疗地位和作用的统一观点
◆左西孟旦可产生正性肌力作用、恢复心室-动脉偶联、增加组织灌注、及抗顿抑和抗炎作用，因此有可能对急性心衰和（或）心源性休克伴ACS患者带来受益
◆临床研究发现：左西孟旦用于急性心衰和（或）心源性休克患者，可改善其心功能，血流动力学状态，靶器官保护，降低再住院风险
◆左西孟旦不良反应比一般正性肌力药和扩血管药和收缩药都要小
◆左西孟旦是否适用，要结合患者的充血状态、血压、心率水平和心肌缺血程度
◆左西孟旦既可单独使用，也可与其他药物联合使用
◆鉴于低血压风险，使用左西孟旦时应持续监测
正性肌力药物和血管收缩药物对重症患者死亡率的影响
研究背景
研究用药（177项研究）
研究结果：对死亡率的影响
重复使用磷酸二酯酶抑制剂
长期以来，医生希望门诊病人通过按计划有规律地间断使用静脉正性肌力药物（例如多巴酚丁胺或米力农）改善临床状况。
1987年有学者认为在门诊为病人静滴多巴酚丁胺可作为传统治疗难治性的严重心衰患者，或等待心脏移植的一种有效方法。
重复使用多巴酚丁胺
LevoRep研究
严重心衰患者间歇重复注射左西孟旦的有效性和安全性
——多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
[9]
最新荟萃分析：重复或间断使用左西孟旦治疗进展性心衰(2016)
重复或间断使用左西孟旦显著降低死亡率
间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识
四 小 结
◆急性心衰的发病率和死亡率逐年增高，对急重症患者，为了挽救生命，需要使◆用正性肌力药，让医生为下一步治疗做出更充分的准备和综合性治疗方案赢得时间。
◆正性肌力药物治疗对象的选择：冷而湿 、冷而干；药物应尽量选择小剂量， 一旦外周灌注改善，充血纠正，主张停药应尽可能快。应用正性肌力药物注意禁忌症，血压，心率的变化，防止恶性心律失常的发生。
◆左西孟旦因其独特的作用机制，有可能降低缺血性心脏病合并心衰患者的死亡率。
◆左西孟旦早期干预和间断重复应用，有助于改善慢性顽固性心衰患者患者的预后。
参考文献 [1]中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
[2]Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016 May 20. pii: ehw128.
[3]—2016 ESC 急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南
[4]Oliver J Ziff et al. BMJ 2105;351:h4451
[5]McMurray JJ,et al. Eur J Heart Fail. 2012Aug;14(8):803-69.
中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2014,42(2): 98-122.
[6]CSC中国心衰诊疗指南2014
[7]Lancet 2002; 360: 196-202
[8]Eur Heart J, 2002; 23: 1422–1432
[9]European Journal of Heart Failure (2014)
专家简介
孔洪,主任医师。华西医科大学6年制毕业。四川省起搏与电生理专委会委员，西部精神医学协会中青年医师心身医学专委会委员，四川省精神医师专委会委员。
擅长高血压，冠心病，心律失常及心肌病，心包疾病的诊治，尤其在心力衰竭及心身疾病诊治方面有专长。
参与多项科研课题，曾获四川省科技进步三等奖。是《中华老年心脑血管病杂志》特约编辑。四川省卫生厅干部保健专家库成员。完成中华心血管，中华高血压及SCI等论文数十篇。
