【心衰国际学院】欧阳平教授 ：冠状动脉微血管疾病

在深圳心力衰竭国际发展论坛暨心力衰竭治疗研讨会•深圳站活动中，来自 南方医科大学中西医结合医院的欧阳平教授 为我们带来了题为“冠状动脉微血管疾病”的精彩报告。

编写背景

◆文献中出现冠脉微血管疾病的报告已半个世纪，但有关此病的诊断和治疗建议一直未写入国际指南

◆2013年，欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南中正式将此病列入冠心病的临床类型，并提出了初步诊断和治疗建议 

◆迄今为止，国际上尚无针对冠脉微血管疾病的指南或共识，我国临床医师对于此病认识仍有很多误区

◆2015年3月，中华医学会心血管病分会组织四个学组的专家，着手编写本共识

◆专家组在广泛搜集文献的基础上，经过分工撰写、集体讨论、反复修改并征求资深专家的意见，历经17个月，最终定稿 

CMVD的定义

冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease, CMVD）是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征 

CMVD的历史和名称

◆1967, Likoff: Paradox of normal CA with CHD

◆1973, Kemp: Syndrome X

◆1985, Cannon: Microvascular angina

◆2007, Camici: Microvascular dysfunction

◆2013, ESC: Microvascular dysfunction

◆本专家组认为，微血管功能异常一词未能涵盖本病的微血管结构异常，因此建议命名为冠状动脉微血管疾病 

Coronary Angiogram and CA Tree

CMVD的流行病学

◆小样本临床研究显示，在具有心肌缺血症状但冠造显示非阻塞性病变的患者中，CMVD的发生率约为45%~60%

◆2012年欧洲11223例稳定型心绞痛患者的7.5年随访研究显示，入院时近1/3的男性和2/3的女性患者冠造未发现阻塞性冠脉疾病，但这些患者的主要心血管事件和全因死亡率显著高于对照人群，推测CMVD可能是导致不良预后的重要原因 

◆2014年研究发现，在无冠心病病史和无PET心肌灌注显像异常的405例男性和813例女性患者中，以PET测量的冠脉血流储备（CFR）<2作为判定标准， CMVD的发生率男性为51%，女性为54%，且CFR<2是不良心血管事件的独立预测因素 

Stenosis vs. Outcome 

[1]

2013 ESC Guidelines on SCAD

◆Microvascular dysfunction and coronary vasospasm are common causes of chest pain

◆Mechanisms of myocardial ischemia:

  ▶Fixed or dynamic stenosis of epicardial coronary arteries

  ▶Microvascular dysfunction

  ▶Focal or diffuse epicardial coronary spasm

  ▶The above mechanisms overalp in the same patient or change over time

Mechanisms of Myocardial Ischemia

CMVD的病理生理学

◆冠脉微血管的结构异常

  ▶肥厚型心肌病和高血压病所致小动脉中膜肥厚

◆冠脉微血管的功能异常

  ▶内皮依赖性血管舒张异常：NO的产生和释放异常

  ▶内皮非依赖性血管舒张异常：血管活性物质所致血管舒张异常

  ▶微血管缩窄：血管活性物质所致微血管弥漫性缩窄

  ▶微血管栓塞：斑块碎片、微栓子或嗜中性粒细胞-血小板聚集物

  ▶血管外机制：左室舒张压升高的疾病如左室肥厚、左室纤维化等，冠脉舒张压降低的疾病如主动脉瓣狭窄、冠脉重度狭窄、前小动脉缩窄、低血压等 

评价冠脉微血管功能的无创性技术

◆经胸多普勒超声(TTDE)

  ▶测量LAD远端CFR

  ▶与冠脉内多普勒CFR相关良好

◆单光子发射断层扫描（SPECT）

  ▶检测CMVD所致的节段性灌注异常

◆正电子发射断层扫描（PET） 

  ▶测量MBF和CFR

◆心脏磁共振（CMR） 

  ▶测量MBF和CFR，检出MVO

评价冠脉微血管功能的创伤性技术

◆选择性冠状动脉造影

  ▶TIMI血流分级

  ▶TIMI血流计帧法 （TFC）

  ▶TIMI心肌显影分级（TMBG）

  ▶心肌显影密度分级（MBG） 

  ▶TIMI心肌灌注帧数（TMPFC）：我国学者提出 

◆温度稀释法

  ▶测量CBF和CFR

  ▶测量微血管阻力指数（IMR）

  ▶冠状动脉内多普勒血流导丝

◆测量CFR

  ▶合用压力导丝测量冠脉微血管阻力（CMR）

◆在临床疑诊CMVD的患者，在排除心外膜下冠脉狭窄和痉挛病变后，应首先采用静脉注射腺苷或双嘧达莫的方法并选用TTDE、CMR或PET等无创性影像技术测量CFR，目前PET是测量CFR的无创性技术金标准

◆在上述患者中，如无创性技术测量的CFR ≥ 2.0，可在冠脉注射腺苷前后，采用冠脉内多普勒血流导丝技术测量CFR和CMR，目前冠脉内多普勒血流导丝是测量CFR的创伤性技术金标准

◆如临床疑诊CMVD但冠脉内多普勒血流测量的CFR≥2.0, 应选择冠脉内注射乙酰胆碱的方法，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T改变，可诊断为CMVD，同时应立即冠脉内注射硝酸甘油或尼可地尔对抗冠脉微血管的痉挛

Classification of CMVD

◆Type 1: CMVD in the absence of myocardial diseases and obstructive CAD

◆Type 2: CMVD in myocardial diseases

◆Type 3: CMVD in obstructive CAD

◆Type 4: iatrogenic CMVD

◆原发性稳定性微血管心绞痛的建议诊断标准

◆典型劳力性心绞痛症状但硝酸甘油疗效不佳

◆静息或负荷状态下心肌缺血的客观证据（ST段压低、心肌灌注缺损或心肌代谢产物增多）但无节段性室壁运动异常

◆无创或创伤性影像技术测量的CFR< 2.0

◆冠脉造影或CTA检查无明显心外膜下冠脉狭窄(<20%)

◆排除非心源性胸痛和其他心脏疾病

◆以上5点为必备条件。如其他条件均具备但CFR≥ 2.0，可行冠脉内注射乙酰胆碱的激发试验，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变，可确诊原发性稳定性微血管心绞痛

◆原发性不稳定性微血管心绞痛的建议诊断标准

◆患者有典型不稳定性心绞痛或非ST段抬高型AMI症状但硝酸甘油疗效不佳

◆心电图缺血型ST-T改变并呈动态演变，血清肌钙蛋白水平可有轻度升高

◆冠脉造影检查无明显心外膜下冠脉狭窄

◆冠脉内注射腺苷或静脉注射双嘧达莫测量CFR < 2.0

◆排除冠脉痉挛、一过性血栓形成和急性心肌炎

◆以上5点为必备条件。如其他条件均具备但CFR≥ 2.0，可行冠脉内注射乙酰胆碱的激发试验，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变，可确诊原发性不稳定性微血管心绞痛

◆在阻塞性冠脉病变所导致稳定型心绞痛的患者，如心绞痛发作时间较长、发作程度较重、诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大且舌下含服硝酸甘油无效，应考虑到合并CMVD的可能性

◆在冠脉介入治疗解除狭窄病变后，如注射腺苷或双嘧达莫后测量的CFR<2.0或冠脉内注射乙酰胆碱后心外膜下冠脉无痉挛但出现典型心绞痛和缺血型ST-T改变，可诊断合并阻塞性冠脉病变的CMVD

◆在接受直接或择期PCI术后的患者，如TIMI血流分级<3级和/或TMPG <3级，应考虑CMVO的可能性

◆PCI术后出院前SPECT显示心肌局部无灌注区或MRI显示心肌灌注缺损或延迟显像增强，可诊断为CMVO 

其他类型的CMVD

◆在应激性心肌病（Takotsubo心肌病）、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、心肌炎、主动脉瓣狭窄、Anderson-Fabry病、心肌淀粉样变性的患者中，存在着CMVD的临床表现和实验室证据，提示CMVD参与了这些疾病的发病机制，但CMVD与这些心肌和瓣膜疾病的预后关系尚不明了，目前亦缺乏针对这些CMVD的特异性的治疗方法

原发性微血管心绞痛的治疗

◆危险因素的控制

  ▶高血压首选ACEI、ARB治疗，奈比洛尔和卡维地洛也可改善冠脉微血管功能

  ▶高胆固醇血症应用他汀，口服降糖药或应用胰岛素控制血糖可改善冠脉微血管内皮功能。肥胖患者可通过减重改善CFR

◆抗心肌缺血的经典药物

  ▶一线治疗药物是β阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。若不能耐受β受体阻滞剂可用伊伐布雷定替代

  ▶钙离子拮抗剂对以微血管痉挛为主的心绞痛疗效好，而增加CBF的效果较差。硝酸酯类药物对合并存在心外膜下冠脉狭窄和痉挛的患者效果好，但对单纯的CMVD疗效较差

◆抗心肌缺血的其他药物

  ▶尼可地尔可有效扩张心外膜下冠脉和冠状小动脉，改善心绞痛症状和心电图运动试验结果，应作为冠脉微血管心绞痛治疗的首选推荐药物

  ▶雷诺嗪可显著改善心绞痛症状和左室舒张功能、增加CFR

  ▶伊伐布雷定具有改善冠脉微血管心绞痛症状的作用

  ▶在高脂血症患者，他汀可改善血管内皮功能和心肌缺血症状

  ▶ACEI可改善CMVD患者的心绞痛症状

◆对于原发性稳定性冠脉微血管疾病的治疗，首先应控制动脉粥样硬化的危险因素，然后可选用β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪和ACEI控制心绞痛症状

◆对于原发性不稳定性冠状动脉微血管疾病的治疗，可选用咪贝拉地尔和法舒地尔治疗

◆需要开展大样本、随机、双盲、以心血管事件为观察终点的临床研究，以明确原发性冠状动脉微血管疾病的最佳治疗方法

◆在接受直接PCI治疗的STEMI患者，如冠脉血栓负荷较重可使用血栓抽吸术；在大隐静脉桥血管介入术中可使用远端和近端保护装置，以减少无复流的发生

◆在接受直接PCI治疗的STEMI患者，术前或术中应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂、腺苷、尼可地尔、维拉帕米、地尔硫卓、硝普钠、山莨菪碱、前列地尔、曲美他嗪、通心络等药物可降低CMVO的发生率

◆在接受直接PCI治疗的STEMI患者，可采用缺血预适应、后适应或远隔预适应改善心肌灌注

◆应开展随机临床研究进一步检验上述疗法对于直接PCI术后患者长期预后的影响

冠脉微血管病变(CMD)涉及的患者人群广泛

[2]

尼可地尔的作用机制

[3]

尼可地尔独特扩张微血管机制

尼可地尔的作用机制总结

尼可地尔：ATP敏感的钾离子通道开放剂

[4]

SIGMART研究：在充分的二级预防治疗基础上，进一步评估尼可地尔治疗稳定性心绞痛的疗效

[5]

在充分二级预防治疗基础上，尼可地尔仍显著降低心肌缺血发作次数近50%

多项研究证实：尼可地尔长期治疗，有效改善患者预后

[6]

2013年ESC SCAD 指南对尼可地尔长期使用的推荐

[7]

2011年日本心肌梗死二级预防指南对尼可地尔长期使用的推荐

[8]

尼可地尔推荐患者人群 

◆想用长效硝酸酯的患者

◆怀疑或肯定存在冠脉微血管病变的患者

◆女性冠心病患者

◆冠心病合并糖尿病患者

◆高血压伴LVH的心绞痛患者

◆现有药物控制不佳的患者（新的机制）

◆PCI术后仍存在心绞痛症状的患者

◆心梗后患者

◆非阻塞性冠心病患者