【心衰国际学院】 沈潞华教授：​正性肌力药物在心衰治疗中的应用

在2017年心力衰竭国际学院北京站活动中，来自首都医科大学附属北京友谊医院的沈潞华教授为我们带来了题为“正性肌力药物在心衰治疗中的应用”的精彩报告。 

心力衰竭治疗目标 

治疗目标:

◆改善症状、提高生活质量

◆更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的进展

◆从而降低心衰的死亡率和住院率 

[1]

心衰的药物及非药物治疗

急性心衰处理流程

正性肌力药物适应症

【慢性心衰】

慢性心衰急性失代偿、难治性终末期心衰患者心脏扩大、左室射血分数降低、外周灌注减少、终末期肾功能不全、低心排血量综合征、对血管扩张剂、对利尿剂效果差，方可考虑静脉应用正性肌力药物。

正性肌力药物分类

◆洋地黄类正性肌力药物 

◆非洋地黄类正性肌力药物

——Β肾上腺素激动剂：多巴胺 、多巴酚丁胺 

——磷酸二酯酶抑制剂：米力农 

——细胞内钙离子增敏剂 ：左西孟旦 

洋地黄作用机制

◆抑制心肌细胞Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+上升， K+ 下降，促进Na+-Ca2+交换，细胞内Ca2+上升，发挥正性肌力作用

◆作用在自主神经，抑制副交感神经Na+/K+-ATP酶，使中枢神经系统下达交感兴奋性减弱，并兴奋迷走神经中枢，提高了传出神经兴奋性，减慢心率、抑制A-V传导。

◆抑制肾脏Na+/K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，增加Na+向远曲小管转移，使肾脏分泌肾素减少。

HF-REF的药物治疗——地高辛

◆适应证（Ⅱa类，B级）

——已用利尿剂、ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和醛固 酮受体拮抗剂，而仍持续有症状

——LVEF≤45%

——伴有快速心室率的房颤患者尤为适合

◆应用方法

——0.1250.25mg/d，老年或肾功能受损者剂量减半已应用不宜轻易停用。

——NYHAⅠ级不应用

有关地高辛临床应用的循证医学

◆PROVED

◆RADIANCE

◆DIG

◆Meta-analysis of smaller trials

ESC 2015讨论话题：地高辛对心衰患者死亡率有无影响？

ESC 2015发表的荟萃分析：纳入41项研究的75项分析（包括观察性研究和随机对照研究），评价地高辛vs. 对照或者无治疗全因死亡风险。在75项分析中，33项未进行校正，22项进行了校正，13项采用了倾向匹配方法，7项为随机对照研究。

获益不确定的药物治疗：地高辛和n-3 PUFA

[2]

地高辛早期应用有效缓解心衰症状但不改善远期预后且存在药物过量风险

[3]

◆ 多巴胺是内源性儿茶酚胺、去甲肾上腺素的前体，其药理作用呈剂量依赖性作用于不同受体。 

◆小剂量（<3μg/kg/min）作用于外周的多巴胺受体，降低外周阻力，扩张肾、脾、冠脉和脑血流，对于急性心衰、肾脏低灌注或肾功能不全者，可改善肾脏血流、利尿，来增加对利尿剂敏感性 

◆中等剂量（3-5μg/kg/min）刺激β受体，直接或间接增加心肌收缩力及心排血量

◆ 大剂量（>5μg/kg/min）作用于α受体，具有收缩血管的作用，可用于低血压的心衰患者，但因其增加后负荷，故有可能使心衰恶化 

多巴胺的应用

◆适用于伴有低血压的急性心衰患者

◆常用剂量：200-250μg/min

◆小剂量、中剂量、大剂量适用于不同的病情，个体差异大，一般从小剂量开始，逐渐增加剂量。

◆需避免心率增快、血压过度升高。

◆适应症：急性心衰、慢性顽固性心衰急性加重，短期应用缓解症状。用于外周低灌注状态（低血压、肾功能下降），常规药物治疗效果不佳者。 

◆作用机理：多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物，主要通过兴奋β1和β2受体，产生剂量依赖性的正性肌力和正性变时作用，并反射性地降低交感紧张而降低血管阻力 

◆小剂量时有缓和的血管扩正作用、后负荷下降而使心输出量增加，大剂量时则导致血管收缩 。不宜用于接受β阻滞剂的患者

◆应用方法：2-3μg/kg/min开始，最大剂量可达20μg/kg/min.  100-250μg/min。可根据症状的变化调整剂量，不能长期应用，避免耐药性。停药前需逐渐减量，以免病情反复。

◆不良反应：

室性或房性心律失常、心动过速，冠心病患者会出现心肌缺血及胸痛加重。

FIRST研究显示重度心衰患者持续静脉滴注多巴酚丁胺使病死率增加。

米力农的血流动力学作用

◆血流动力学作用：

  1、 通过减少cAMP降解而增加心肌细胞内cAMP，发挥正性肌力作用。

  2、扩张外周动脉，降低外周血管阻力和左心室后负荷

  3、扩张肺动脉，降低右心室后负荷。

◆常规剂量时改善血流动力学的效果： CI  ↑24%～42%、PCWP ↓24% ～33%、外周血管阻力 ↓24% ～33%增加心输出量，改善外周灌注，缓解临床症状。

◆该效应呈剂量依赖性；基础血流动力学状况越差，改善越明显

磷酸二酯酶抑制剂 ---米力农

◆作用机理：抑制磷酸二酯酶活性，使细胞内cAMP降解受阻，cAMP浓度升高，细胞膜上的蛋白激酶活性升高，促进Ca2+通道激活，钙内流增加，心肌收缩力增加；并有周围血管舒张效应。

◆药效学：增加心输出量，降低肺毛压，降低体、肺循环阻力。

◆适应征：外周低灌注状态，对利尿剂、血管扩张剂反应不佳，但血压尚可的患者。

◆使用方法：   首剂为25μg/kg，稀释后，16-20分钟静脉注射，继之0.375-0.75μg/kg/min维持静脉点滴

◆不良反应：低血压、心律失常

米力农的内科适应症

◆β受体阻滞剂治疗慢性心衰急性发作期可选择的正性肌力药

◆心衰时洋地黄过量或中毒者

◆心源性休克和脓毒症性休克出现心肌抑制

◆晚期或难治性心衰，出现心影明显增大

◆慢性充血性心力衰竭患者合并肺动脉高压者

◆慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者

可能出现的不良反应

◆极少数出现低血压

◆心律失常（窦速，室早）3.6%

◆血小板减少

◆肝功轻度异常(长期使用)

◆少数出现头痛，头晕，乏力，恶心，呕吐等

监测:血压、心率、心律、血小板计数、肝功能

慎用或禁用

◆低血压

◆ 严重阻塞性主动脉瓣、肺动脉瓣疾病

◆ 肥厚性心肌病（可能加重流出道梗阻）

◆ 房颤、房扑、室速（增加房室传导）

◆ 急性缺血性心脏病慎用

◆ 肝肾功能严重损害者慎用

◆ 孕妇，哺乳期妇女及儿童使用时需权衡利弊 

OPTIME-CHF研究

◆入选患者：951例（479例米力农组，472例安慰剂组） ，慢性心衰急性失代偿期  LVEF< 40%  平均23%）， 平均年龄65岁。         

◆治疗方法：0.5μg/kg/min  48-72小时 0.375 μg/kg/min (低血压或症状改善患者) 0.75μg/kg/min（效果不明显）

◆结果：两组住院死亡率、60天死亡率均无差异（治疗组有增高的趋势），治疗组不能降低心衰住院天数和再住院率。

◆不良反应：低血压、心律失常，治疗组明显增高（26.6%  vs 9.2%）

传统正性肌力药物存在的问题

Ca2+内流增加的结局

◆左西孟旦-新一代的细胞内钙增敏剂

 治疗失代偿性急性心衰的主要机制

    (1) 增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，为选择性收缩期Ca2+增敏作用，能提高心肌收缩力，增加心脏输出量。但不影响细胞内Ca2+浓度

    (2) 开放细胞膜上ATP敏感的K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷。增加内皮细胞eNOS的活性，NO增多，血管扩张

    (3) 大剂量时具有一定选择性磷酸二酯酶III的抑制作用，从 而进一步促进其正性肌力作用（但剂量需远大于一般应用剂量，故这一作用极少显现） 

    (4)  抗炎、抗氧化应激作用，减少神经内分泌激活，减少ET-1的水平

左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用

左西孟旦-作用机制

左西孟旦正性肌力作用的特点

◆左西孟旦呈Ca2+ 浓度依赖性的与cTnC结合，是选择性收缩期Ca2+增敏剂，因此，左西孟旦在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能

◆左西孟旦不增加心肌细胞内的Ca2+ 浓度，因此不引起细胞内Ca2+超载相关的心律失常

◆不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活

左西孟旦ATP敏感性钾通道（KATP）开放剂

与心肌缺血相关的ATP敏感性钾通道

◆平滑肌细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP )

◆线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP,  mitoKATP )

细胞膜上的 KATP

◆血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态

◆细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少

◆同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加

◆最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛

KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用

◆T型钙通道主要分布在微血管，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP开放的独特作用

线粒体膜KATP通道开放有心肌保护作用

左西孟旦的作用机制小结

左西孟旦—特点

◆左西孟旦VS传统正性肌力药物

◆不引起心肌钙超载和耗氧量增加

◆不增加细胞内钙离子浓度

◆不易导致恶性心律失常

◆不影响心室舒张功能

左西孟旦药代动力学特点

◆长期以来，医生希望在密切监视下，在门诊病人通过按计划有规律地间断使用静脉正性肌力药物（例如多巴酚丁胺或米力农）改善临床状况，左西孟旦可能是更好的选择

◆左西孟旦原药半衰期为1小时，在肝脏经乙酰化后形成活性代谢产物OR-1896、OR-1855，活性代谢产物与左西孟旦作用相似，但半衰期大约是80h，因为这种活性代谢产物半衰期长，停止左西孟旦给药后若干天后仍能保持良好的血流动力学效应，药物效应可持续一周，代谢产物由肾脏排泄。

◆左西孟旦与血浆蛋白高度结合(85%-98%)

钙增敏剂-左西孟旦

◆临床应用：

—— 失代偿性急性心力衰竭，收缩功能不全，伴有心排血量下降。可能改善顿抑心肌的收缩功能及心脏手术围手术期心功能与心肌保护作用

◆ 推荐剂量：

—— 当收缩压>100mmHg时可给予负荷量12-24ug/kg，10分钟内静脉推注。以后维持量为0.05-0.2ug/kg，根据血压调节剂量.

◆药物代谢：

—— 清除半衰期为1小时，但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物OR-1896、OR-1855，半衰期可增至70-80小时。建议的治疗时间为24小时，血液动力学效果可维持数天

◆安全性

—— 1、头痛、低血压是常见的不良反应，发生率为2%-9% ，常发生在大剂量应用时

—— 2、早期用药心率的增快与血管扩张剂引起的压力感受器反射有关，持续静点或停药后心率增快与代谢产物有关

—— 3、发生低血压常与全身的血管扩张有关，特别是血容量不足的患者更易发生。大剂量应用可能会出现室性快速性心律失常

——  4、其他不良反应有心动过速，红细胞压积、血红蛋白及血钾降低

左西孟旦的临床应用

◆急性失代偿性心衰

◆慢性进展性心衰

◆心源性休克

◆脓毒性休克

◆右心衰竭

◆心脏和非心脏手术

左西孟旦的临床研究

LIDO 试验（双盲、多中心研究）

◆研究目的：

——比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响。

◆用药方法：

——左西孟旦：10min24ug/Kg负荷量+0.1ug/Kg/min维持量

——多巴酚丁胺：5-10ug/Kg/min

◆主要研究终点

——24小时血流动力学改善（心输出量增加30%以上且肺毛细血管楔压降低25%）患者的比例。

CASINO试验 

RUSSLAN试验 

◆试验目的

——评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效。

◆试验分组

——入选急性心肌梗死5日内出现急性肺水肿的患者 ，共504例。其中左西孟旦组402例（四种不同剂量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min），安慰组102例 。

REVIVE试验

◆试验简介

——入选急性失代偿性心衰伴LVEF<35%,有静息呼吸困难，需静脉应用利尿剂的住院患者，在心衰标准治疗基础上随机接受左西孟旦或安慰剂治疗。负荷量12μg/kg，10分钟内静脉注射，随后0.1μg/kg/min静滴50分钟，耐受者剂量增加0.2μg/kg/min，继续静滴23小时。  

—— REVIVE-1试验和REVIVE-2试验。

REVIVE-1试验

REVIVE-2试验

SURVIVE试验

◆共入选1327例严重失代偿心衰患者,应用利尿剂、正性肌力药和/或血管扩张剂治疗后效果不佳。

◆用法：负荷剂量12ug/kg，而后0.1-0.2ug/kg/静滴24小时，最大不超过0.5ug/kg。

长期应用左西孟旦治疗试验

◆研究目的：持续左西孟旦给药能否给慢性失代偿心衰患者更多获益？

给药方法：

◆每隔3周使用一次，持续使用5次，每次24小时。

◆观测指标：

每次给药之前后及末次给药后30天检测ECG和各项生化指标

长期应用左西孟旦治疗试验

[4]

左西孟旦改善PCI术后患者心功能

急性心衰患者出院后再入院研究

进展性心衰患者间断重复应用左西孟旦真实世界的经验

研究概况

◆对间断重复应用左西孟旦治疗的进展性心衰患者进行回顾性研究，分析间断重复应用左西孟旦对进展性心衰的疗效

◆收缩性心衰病程＞2年的患者50例，根据ESC指南给与了最佳药物治疗（β受体阻滞剂，ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂），分为左西孟旦治疗组（n=25），和对照组（n=25），采集各时间点临床、超声和血液指标

◆主要终点为12个月死亡率、0-6个月和0-12个月随访期间因心衰再住院（总住院次数和住院时间），二级终点为临床、血液和超声指标改变

左西孟旦用法

◆参考以往临床研究的方法，左西孟旦不用负荷量，0.1–0.2 µg/kg / min持续静脉输入, 总量12.5mg, 一般在24–48 h内用完，所有患者在28天内用3次，在每月随访时，如果患者病情恶化，可以重复应用

◆左西孟旦输入时间平均32.8小时，共输入147次，平均每个患者用4.12次（3-5次），患者输入间隔平均56天（28-90天），自基线到最后1次用药为7.1个月（3-10个月），除无症状低血压需减低输入速度外（9例）外，无明显副作用

第一次应用左西孟旦后血液和超声指标

基线和随访12个月时血液和超声指标

入组前6个月、随访6和12个月时再入院率和住院时间比较

随访6和12个月时，左西孟旦降低再入院率，减少住院天数

随访12个月时2组死亡率无显著差异，因为2组死亡率均较预期低（根据3C-HF评分，左西孟旦组和对照组1年预计死亡率应分别为28.36± 18.93% vs  29.88 ± 17.54%），本研究左西孟旦组死亡3例，对照组死亡2例（8%vs  12%）

对左西孟旦超反应患者的特征及意义

结  论

◆在标准治疗的基础上，间断重复应用左西孟旦可改善慢性进展性心衰患者的左室收缩和舒张功能，减少住院次数和住院时间，为进展性心衰病情恶化的患者提供了一个治疗的选择

◆筛选出对左西孟旦超反应的患者具有重要的预后意义

间断重复应用是否会降低死亡率？

荟萃分析重复或间断使用左西孟旦治疗进展性心衰

重复或间断使用左西孟旦显著降低死亡率

间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识 2014

间断重复使用左西孟旦专家共识背景

间断重复应用左西孟旦的适应症

推荐的剂量与方法

◆根据患者的情况及对治疗的反应，推荐0.05μg/kg/min-  0.2μg/kg/min，维持6h-24h, 每2-4周一次 。可从小剂量开 始，逐渐增加至推荐剂量

◆目前认为，只有在需要左西孟旦立刻发挥作用以及收缩压在100mmHg以上时才给负荷量

◆推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率

◆用左西孟旦之前和用药时避免低血钾和低容量

进展性心衰左西孟旦治疗终末期心衰可能性的评估

[5]

间断重复应用正性肌力药物的意义

[6]

◆间断重复应用正性肌力药物是终末期心衰患者的治疗选择之一，可作为心脏移植和左室辅助装置置入的一个过渡治疗，或作为不能进行心脏移植和左室辅助装置置入患者的临终治疗以维持患者的生活质量

◆复习现有的资料，有证据表明间断重复应用左西孟旦获益优于传统正性肌力药物（如多巴酚丁胺和米力农）

◆急性失代偿心衰时肾功能障碍的发生率高，及心肾综合症，左西孟旦通过改善左右心功能，增加肾灌注，减轻局部炎症反应，有助于心肾综合症的治疗

◆急性心衰的发病率和死亡率逐年增高，急性冠脉综合症是心衰的主要病因

◆左西孟旦因其独特的作用机制，有可能降低缺血性心脏病合并心衰患者的死亡率

◆左西孟旦早期干预和间断重复应用，有助于改善患者的生活质量，并有可能改善预后

常用正性肌力药对照

正性肌力药物使用的注意事项

◆（1）是否用药不能仅依赖1、2 次血压测量的数值，必须综合评价临床状况，如是否伴组织低灌注的表现；

◆（2）血压降低伴低CO 或低灌注时应尽早使用，而当器官灌注恢复和（或）循环淤血减轻时则应尽快停用；

◆（3）药物的剂量和静脉滴注速度应根据患者的临床反应作调整，强调个体化的治疗；

◆  （4）血压正常而无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用