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“心力衰竭国际学院暨2018心力衰竭治疗研讨会”上，来自镇江市第一人民医院的张国辉教授为我们带来了《降糖药物对心力衰竭的影响》的精彩报告。
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➤ 糖尿病心肌病：独特的心肌疾病进程，与高血压、心肌缺血无关, 也不同于原发扩张型心肌病
➤ HF的发生率
一般人群：1~4%，
糖尿病人：12~30%
➤ HF病人中糖尿病的发生率达25%
➤ DM患者HF发生率比非DM男性高2倍, 女性高6倍
各年龄组糖尿病和非糖尿病患者心衰发生率
➤ 早期
心肌间质和血管周围纤维化
心肌细胞肥厚
心肌微血管基底膜增厚
小动脉瘤形成
➤ 晚期
心室重构
心室腔扩张
➤ 糖代谢障碍
过量AGE和ROS生成,导致NO失活
心肌胶原沉积和纤维化
➤ 脂代谢紊乱
FFAs/甘油三酯堆积:
脂毒性导致细胞坏死/凋亡
➤ RAS激活
心肌细胞肥大/凋亡
醛固酮致心肌间质纤维增生
微血管周围胶原积聚
➤ 多元醇通道活性增加
糖不能代谢, 多元醇通路激活, 细胞内糖转变为山梨醇
大量山梨醇蓄积, 细胞内高渗
细胞渗透性水肿/破裂及功能障碍
➤ 糖基化终产物(AGE)增加
AGEs通过细胞因子增殖作用,促进血管壁基底膜增厚
糖化的纤维蛋白沉积,微血管闭塞
➤ 己糖胺旁路激活
正常仅3~5%葡萄糖通过己糖胺旁路(HBP)代谢。
DM病 PAI-1和TGF-β1 转录增加, 两者都与心肌损害有关
➤ 蛋白激酶C激活
高血糖使细胞内二酯酰甘油↑，激活PKC
AGEs与其受体相互作用激活PKC
氧化应激及FFA等激活PKC
PKC通路激活导致微血管功能障碍,细胞外基质沉积, 促发微血管病变和心肌损害
➤ 胰岛素抵抗导致
心肌细胞内游离脂肪酸堆积，使线粒体功能障碍
交感神经激活和自主神经功能障碍
➤ 肌凝蛋白同功酶变异，心肌收缩功能下降
➤ 胰岛素的抗利尿作用（水钠潴留）作用
肾对钠吸收增加
尿糖减少使高渗利尿作用降低
➤ 胰岛素的升血压作用
胰岛素治疗使心衰患者病情恶化
普通胰岛素治疗使心衰患者病情恶化
甘精胰岛素不增加心血管事件心衰住院事件
德谷：甘精胰岛素对心血管事件作用的比较
➤ 世界上处方量最大的一线降糖药物
➤ 机制：
通过降低肝脏产糖，增加胰岛素的敏感性
增加骨骼肌对糖的吸收
➤ 2007年以前，由于担忧乳酸性酸中毒，绝对禁忌症于心衰。
➤ 2016年ESC有关指南：在治疗合并心衰的糖尿病人可优先使用二甲双胍。
二甲双胍治疗不增加心衰病人的全因死亡率
➤ 作用机制：
抑制各种α-葡萄糖苷酶的活性，缓解碳水化合物的分解，使肠道葡萄糖的吸收减缓。
提高胰高血糖素样肽（GLP）水平，降低血糖
➤ 在中国、日本仍然常用，而在美国已少用。
➤ 6522名中国病人的长期、随机、双盲对照
➤ 镇江一院是研究者之一
➤ 对象：
糖耐量异常的确诊冠心病
包括因心衰住院病人
平均随访5年
➤ 结果：
同对照组相比，阿卡波糖组糖尿病的发生率降低，但包括心衰的心脏终点事件没有降低。
阿卡波糖没有增加心衰病人的住院风险
➤ 机制：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素；部分胰岛素增敏作用
➤ 1970有关磺脲类药物增加心血管疾病死亡率的忧虑导致了美国FDA在磺脲类处方增加了警示标签
➤ 许多回顾性分析也显示磺脲类治疗T2DM增加了CVD风险
➤ 1998年：TheUKPDS33：磺脲类强化降糖治疗T2DM患者并不增加心衰的风险。➤ 2017年一项含有208,870名DM的队列研究显示：
同非磺脲类相比磺脲类治疗中国人和南亚人使用显著增加了全因死亡率和包括心衰在内的心血管事件。
mortality： HR =2.6, 2.0 to 3.5; and HR = 2.4,1.7 to 3.4,respectively
MACEs： HR = 2.3;1.4 to 4.0; and HR = 2.0, 1.2 to 3.2, respectively
➤ 2017年另一项含有206,059名DM的队列研究显示：
同二甲双胍相比，磺脲类治疗后心衰住院率和心血管事件死亡率增加
12.4 versus8.9 events per 1000 person-years of use
➤ 前瞻性研究正在进行中
磺脲类增加了南亚和中国人对心血管事件和全的影响（优降糖）
同二甲双胍相比：磺脲类增加了心衰住院率和心血管疾病死亡率
作用：非磺脲类促胰岛素分泌剂，通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素
NAVIGATOR研究：
➤ 对象：930名，糖耐量降低或/和心血管疾病风险
➤ 方法：那格列奈和安慰剂、随机双盲、5年
➤ 终点事件：糖尿病死亡或心血管复合终点
➤ 结果：治疗组
增加低血糖事件
不降低终点事件
不降低心衰住院事件
NAVIGATOR研究：那格列奈不降低终点事件
➤ 品种：曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、环格列酮(ciglitazone)
➤ 机制：
激动过氧化物酶体一增殖体活化受体γ（PPARγ），增加脂肪细胞、肝细胞及骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性，
促进胰岛素靶细胞对血糖的摄取、转运和氧化利用p同时降低血糖及游离脂肪酸的水平，
还可增强葡萄糖转运子-1和葡萄糖转运子-4对葡萄糖的摄取，以降低血糖
PROactive研究（2005年）
➤ 对象：5238名T2DM患者入组、有CV病史或多个CVRFs
➤ 方法：前瞻、随机、对照（安慰剂），平均34.5月
➤ 主要终点事件：联合终点事件（全因死亡率、非致死性MI、无痛性MI、卒中、ACS、冠脉重建、截肢和狭窄血管重建）
➤ 结果：
减低了联合终点事件(0·84, 0·72–0·98,p=0·027)
心力衰竭的发生率增加了，但致死性心衰没有增加。
RECORD研究（2009年）
➤ 对象：4447名T2DM患者，在服用二甲双胍或磺脲类基础上加用罗格列酮或联合使用二甲双胍和磺脲类，随访5年。
➤ 方法：多中心、开放
➤ 终点事件：心血管事件住院或死亡
➤ 结果：
主要终点事件两组没有区别
加用罗格列酮组的增加了心衰住院率和死亡率
美国FDA随后的调查进一步验证这一结果，提出噻唑烷二酮类
➤ 不推荐用于有症状的心衰病人禁用于NYHAclass III/IV的心衰病人
减低了联合终点事件
心衰事件增加
罗格列酮组的增加了心衰住院率和死亡率
➤ GLP-1RAs模仿胰高血糖素样肽-1的作用，据作用时间长短分为三类
短效（4~6小时）：艾塞那肽、利西拉来
中效（24小时）：利拉鲁肽
长效（7小时）：dulaglutide、semaglutide
➤ 降糖机制：
GLP-1是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，
可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，
抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量
➤ 动物实验
增加葡萄糖的利用、增加左室收缩力、每搏输出量和心排出量。
降低MI面积、改善梗死室壁厚度的恢复、降低细胞凋亡
➤ 临床观察
GLP-1As可以改善LVEF、最大氧耗量和6分钟步行距离
对缺血性心肌病的有益作用，减少左室功能异常和心肌顿抑
EXAMINE trial
➤ 方法：5380名T2DM伴ACS患者、随机、双盲、安慰剂对照
➤ 指标：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中复合事件重点
➤ 结果：
不增加主要心血管事件
增加心衰住院事件，但没有统计学意义
对主要终点事件没有影响
增加心衰住院率但没有统计学意义
SAVOR-TIMI 53研究
➤ 方法：16,492T2DM，前瞻、5年、国际多中心、随机、双盲
➤ 指标：
主要终点复合事件：心源性死亡、MI、缺血性卒中
次要终点复合事件：心源性死亡、MI、缺血性卒中、不稳定心绞痛住院、冠状动脉血管重建和心力衰竭
➤ 结果：
不增加终点事件
增加心衰住院事件（P=0.007)
对复合终点事件中单个指标的影响
➤ 方法：14,671名患2型糖尿病和心血管疾病的患者，随机、双盲、安慰剂对照组，平均随访2.9年
➤ 指标：
主要复合终点：发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定性心绞痛住院；
次要复合终点：主要终点的各个成分，全因死亡以及因充血性心衰住院。
➤ 结果：
达到非劣效性的心血管主要终点
两组因心衰引起的额外住院无显著差异
TECOS 、SAVOR TIMI-53、EXAMINE荟萃分析：
心衰风险无显著升高
➤ 基于沙格列汀增加心衰住院事件（P=0.007)，FDA最近扩大了对该类药品的警示，更新对心衰患者谨慎使用沙格列汀、阿格列汀、西他列汀等DPP-4抑制剂
➤ 有关DPP-4抑制剂安全性的研究还在进一步深入进行中
CAROLINA(NCT 01243424),
CARMELINA(NCT01897532),
➤ 品种：
达格列净(dapagliflozin)、
坎格列净(canagliflozin)、
恩格列净(empagliflozin)
➤ 机制：
抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖
降低了钠的重吸收，有利尿作用和降血压的作用
多重心血管获益：包括通过抑制分布于心血管系统的钠氢交换蛋白1(NHE-1)延缓心室重构。
➤ 方法：随机化、双盲、安慰剂对照设计，共纳入7020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例随机分为恩格列净(10mg, qd)、恩格列净(25mg, qd)或安慰剂治疗组。
➤ 指标：主要复合终点为心血管死亡、非致死性MI、非致死性卒中
➤ 结果
心血管事件高风险的T2DM患者，应用恩格列净治疗可使心血管死亡的相对风险降低38%，任何原因死亡的相对风险降低32%
各组患者终点事件曲线在治疗3个月时就开始分离
MI或卒中的风险无统计学显著性差异
恩格列净组患者因心衰住院发生率显著降低（2.7％对4.1%,p=0.002），其相对风险降低约35%
N Engl J Med. 2015;373:2117–2128
CANVAS研究
➤ 方法：10142T2DM伴有心血管病风险患者、随机、安慰剂对照、188.2周
➤ 终点事件：心血管死亡、非致死性MI、非致死性卒中复合终点
➤ 结果：
心血管复合终点发生率降低14%
心衰住院事件降低33%
➤ 在美国，Invokamet是首个SGLT2抑制剂和二甲双胍固定剂量复方产品
Circulation. 2018;137:323–334
N Engl J Med. 2017;377:644–657.
➤ 荟萃分析
5个临床研究、安慰剂对照、52周
终点事件：心血管事件、心衰住院率和不良反应
结果：降低终点事件但由于样本量少，未达到统计学意义上的差异。
➤ 正在进行的DECLARE-TIMI58和Dapa-HF将提供更多的证据
➤ T2DM患者有发生心衰的高风险，预防心衰是治疗主要目的之一；
➤ FDA增加了二个减少心血管风险的药物恩格列净和利拉鲁肽；
➤ 降糖药物对心衰的作用各不相同
二甲双胍治疗不增加心衰病人的全因死亡率
阿卡波糖对心衰病人的住院风险没有影响
同二甲双胍相比：磺脲类增加了心衰住院率和心血管疾病死亡率
格列萘类药物不降低心衰住院事件
噻唑烷二酮类：有症状的心衰患者不推荐使用，而NYHAIII/IV患者则禁忌使用.
DPP-4 抑制剂（沙格列汀和阿格列汀）：可能增加心衰住院事件
SGLT-2 抑制剂可以改善心衰患者的预后。
➤ 尽管降糖治疗对心血管的风险和获益的研究取得了不少进展，但仍有很多问题有待进一步研究
➤ 期待正在进行的临床研究的结果提供新的证据
➤ 良好的生活方式，不发生糖尿病是硬道理
专家简介
张国辉
镇江市第一人民医院
医学博士，主任医师，硕士生导师，心内科主任。中国胸痛中心认证委员会委员、江苏省心血管专业委员会委员，镇江医学会心血管专业委员会主任委员，美国Vanderbilt大学访问学者，德国埃森大学西德心脏中心访问学者。全国卫生系统先进工作者，享受国务院特殊津贴专家、江苏省有突出贡献的中青年专家。从事心血管临床工作三十年，对心血管疾病的诊治有丰富经验。擅长冠心病、先天性心脏病等疾病的介入治疗，作为术者共完成心血管介入诊疗病例10000多例以上。多项科研获“部、省、市科技进步奖”，在省级以上杂志发表论文近30篇。在国际学术会议上发表论文10篇，参加编写专著3部。
