在2016年中国国际心力衰竭大会暨中国医师协会心力衰竭专业委员会第一届学术年会上，来自四川省人民医院心衰中心的孔洪主任医师给我们带来了“心力衰竭容量管理策略”精彩报告。
容量负荷过重导致肺和体循环淤血引起症状和体征是心衰患者反复住院和高死亡率的主要原因之一。
美国全国急性失代偿性心力衰竭注册研究（ADHERE）：105000例急性左心衰患者，89%患者呼吸困难、68%肺部有啰音、66%存在外周水肿、30%有慢性肾功能不全的病史，21%血肌酐高于2.0mg/dL。
心室的前负荷是指心舒末期心腔中充盈的血量。它相当于心室舒张末期容量，与静脉回心血量成正比。静脉回心血量愈多，心室舒张末期容量愈大，这时构成心壁的肌纤维被拉得也愈长。在一定范围内，心肌纤维的初长（即收缩前的长度）愈长，心肌收缩的力量愈强，因而搏出量愈多，相反，静脉回心血量少，搏出量也减少。在正常情况下，这种心肌的自身调节可使静脉回心血量与搏出量之间保持动态平衡。但是若前负荷过大，使心肌初长超过一定限度，心肌收缩的力量反而减弱。
容量负荷的临床评价：
临床：病史、症状（水肿、呼吸困难等）、体征（颈静脉、啰音、S3）。
BNP、NT-proBNP。
无创监测。
CVP等压力监测
微创（PICCO）监测。
体重：许多病人从来不会水肿，哪怕容量严重超负荷，特别是年轻的患者。而水肿通常表明有4磅以上的液体潴留。
BNP水平，以及症状和体重增加，是确定临床失代偿的最好方法。
目前的治疗并不理想
大多数患者体重没有或只有轻微下降
（FonarowGC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 7):S21-S30.）
利尿剂
血管扩张剂
正性肌力药
超滤
利尿剂在心衰治疗中的地位：
利尿剂能更快地缓解心衰症状。
利尿剂是唯一能够完全控制心衰液体潴留的药物。
合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键要素。
HF的水盐管理（自我管理）：
肺淤血、体循环淤血及水肿明显者应严格限制饮水量和静脉输液速度。无明显低血容量因素（大出血、严重脱水、大汗淋漓等）者，每天摄入液体量一般宜在1500ml以内，不要超过2000ml。保持每天出入量负平衡约500ml，严重肺水肿者水负平衡为1000～2000ml/d，3至5天后过渡到出入量大体平衡。
同时限制钠摄入＜2g/d。
早期静脉应用利尿剂：
所有急性心力衰竭患者均可以考虑静脉给予20~40mg呋塞米作为初始治疗。
静脉使用襻利尿剂作为最通常采用的急性心力衰竭治疗措施，可获得其他干预措施难以企及的减轻淤血的效果。但关于利尿剂应用的理想时间和剂量的数据尚缺乏。在急性失代偿性心力衰竭患者利尿剂治疗策略（DOSE）临床试验的高剂量组（呋塞米的用量是住院前口服剂量的2.5倍），结果可提高利尿效果，缓解呼吸困难等症状，但导致了肾功能暂时性的恶化。在一项注册研究中提到，呋塞米的用量在第一个24小时内超过160mg则死亡率升高，这一结果在文献中仍有争议。虽然早期应用利尿剂是恰当的，但应限制其用量，以获得所需临床效应的最低剂量为佳。推荐呋塞米快速推注，对于慢性心力衰竭患者用量至少与其既往口服剂量相当（DOSE临床试验低剂量组）。
利尿剂治疗的推荐剂量：
2012ESC:对已经在服用利尿剂的急性心衰患者，推荐利尿剂用现有口服剂量的2.5倍，需要时可重复。
利尿剂的应用：
利尿剂（Ⅰ类，B级）：
袢利尿剂：适用于急性心衰伴肺循环和（或）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者。
常用呋塞米，先静脉注射20~40mg，继以静脉滴注5~40mg/h，其总剂量在起初6h 不超过80mg，起初24h 不超过160mg。亦可应用托拉塞米10~20mg静脉注射。如果平时使用袢利尿剂治疗，最初静脉剂量应等于或超过每日所用剂量。
常用的利尿剂 (ESC 指南) ：
利尿剂的合理应用：
ESCAPE研究:
利尿剂剂量和死亡率关系
袢利尿剂对于急性失代偿性心衰患者可能具有致命的作用。
（G.Michael Felker, Christopher M. O’Connor, Eugene Braunwald and for the HeartFailure Clinical Research Network Investigators ）
利尿剂在心衰中的效果的观察研究：
（Felker, G. M. et al.: Circ. Heart Fail., 2(1), 56-62, 2009）
“对于急性失代偿性心力衰竭，袢利尿剂是魔鬼？必须的？离不开的魔鬼？”
袢利尿剂产生不良结果的机理：
入球小动脉血管收缩导致肾血流和肾小球滤过率下降
激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统
激活交感神经系统
导致电解质紊乱
心衰中“医源性”心肾综合症：
心衰患者的利尿剂抵抗：
目前还没有公认的利尿剂抵抗的定义，一般认为足量利尿剂或增加利尿剂剂量不能使尿量增加并解除充血症状时即称为“临床利尿剂抵抗”，比如每天使用呋塞米 80mg 以上仍然持续性水肿。还可以采用客观方法来评估利尿剂应答，如住院期间每使用 40mg 呋塞米或者相当此剂量的其他利尿药物，体重减轻一公斤，则利尿剂应答效果好。
利尿剂抵抗的原因：
1．利钠反应减弱或消失：长期使用利尿剂导致容量降低，肾血流减少，肾功能下降，进而导致运送利尿药物的能力受损及小肠低灌注、肠管水肿导致药物吸收障碍，同时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收增强所致。
2．低钠血症：心衰患者多因长期利尿或饮水过多导致低钠血症，可引起远曲小管钠盐转运减弱或继发性高醛固酮血症，后者可出现明显的钠潴留症状。因此低钠血症的患者通常伴有利尿剂抵抗。
3．低蛋白血症：心衰患者常同时出现肝脏的缺血性和淤血性损害，进而引起肝脏合成蛋白的能力下降。同时可因为肠道淤血导致肠道吸收或摄入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足。而袢利尿剂在体内需同白蛋白结合才能发挥生物学作用。因此，心衰患者发生低蛋白血症时即便给予足量利尿剂，其利尿效果也会减弱。
4．利尿后钠潴留：当肾小管液中袢利尿剂药物浓度低于治疗水平，会出现利尿后钠潴留。袢利尿剂给药的次数不合适可能导致大量利尿后的钠潴留，尤其未限制饮食中钠摄入的患者更常见。如果患者钠摄入量高，利尿后钠潴留作用就抵消了袢利尿剂利尿作用，从而导致利尿剂抵抗。
5．肾功能受损：袢利尿剂可引起肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降，最终导致排钠量减少。
6．激素或非甾体类抗炎药：患者因为基础心脏病需服用非甾体类抗炎药如阿司匹林或糖皮质激素，增加水钠潴留，降低利尿剂在肾小管中的浓度，进而抑制利尿效应。
7．高盐饮食：心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重吸收。有研究表明，即便是健康人高钠饮食，在给予呋塞米(静脉或口服)6～24 h后钠盐的重吸收也会显著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。
8．阈值效应：研究认为袢利尿剂存在阈值效应，即袢利尿剂只有超过阈剂量水平时才能达到治疗效果。而心衰患者阈剂量水平明显较健康人群高，药物动力学及药效学发生改变，而且在尿中的峰浓度降低及达峰时间延长，使利尿阈值升高和利尿效应下降，进而导致利尿剂抵抗。
9．制动现象：指使用足量利尿剂仍出现反应性下降。这与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)，减少肾脏血流，引起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。
利尿剂抵抗的防治策略：
1．增加利尿剂剂量：心衰患者袢利尿剂的药物效学和药物动力学都发生变化，且常伴有肾功损害，此时增加袢利尿剂剂量是很好的治疗方法。因此，可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加袢利尿剂剂量。
2．改变利尿剂应用方式：对于口服利尿剂患者，静脉推注袢刹尿剂后持续静脉内给药或1日内多次静脉推注是纠正利尿剂抵抗的有效方法。如呋塞米静脉注射40 mg，继以持续静脉滴注(10～40mg／h)。一般认为，由于袢利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致治疗期间钠潴留反弹，从而进一步促进利尿剂抵抗的发生，持续泵入可在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果，并可减少在给予一次大剂量后血药浓度过快下降和低血压的可能性。
3．联合应用利尿剂：临床常用治疗方案是联合应用噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪等)，在远端小管阻断钠的重吸收，可防止袢后利尿导致的钠重吸收。需要注意的是，该方案虽然可有效克服利尿剂抵抗，但常引起严重血容量不足或电解质紊乱，增加心律失常的风险，因此需要严密监测体液状态和电解质。
4．使用醛固酮受体拮抗剂：袢利尿剂可激活RAAS，加剧继发性醛固酮增多症。而大剂量醛固酮受体拮抗剂抑制潴钠可增强利尿，两者联用常可取得很好的效果。由于这种方法的安全性数据有限，使用需非常谨慎，并密切监测容量状态和电解质，避免高血钾。
5．更换袢利尿剂：托拉塞米是一种磺酰脲吡啶类利尿剂，其作用机制和作用部位和呋塞米相似，但排钠利尿作用较呋塞米强，口服吸收迅速，生物利用度达到80％～90％，该药有80％通过肝脏代谢，所以肾功能衰竭时该药半衰期变化很小，并且托拉塞米有一定内源性抗醛固酮作用，因而长期应用造成低钾血症少而轻。此外也可选用布美他尼。
6. 联合应用多巴胺：有研究表明小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤过率和肾血流量。但刚公布的急性心衰肾脏优化治疗评估(ROSE—AHF)研究显示，对急性失代偿性心衰伴有肾功能不全的患者，小剂量多巴胺与袢利尿剂联合用药并未能显著增加尿量和改善肾功能。所以，联合利尿剂和小剂量的多巴胺究竟能否改善液体潴留和肾功能仍有待进一步研究确认。
7．纠正低血容量：长期袢利尿剂治疗可导致电解质紊乱、低血容量。有效循环血量不足可导致利尿效果下降，此时强化利尿则会进一步加重肾脏损害。因此，对于有效循环血量不足的心衰患者适当扩容(如静脉补充白蛋白联合使用利尿剂)可改善利尿药的疗效和患者整体状况。
8．纠正低钠血症：对于顽固性心衰患者，尤其是伴有低钠血症的患者，是否应用高张盐水？鉴于急性失代偿性心衰患者机体总钠量过多，使用这种方法的不良反应和促进利尿疗效的治疗方案还需更严谨的对照试验来验证。目前认为加压素V2受体拮抗剂（托伐普坦）是治疗低钠血症的首选用药。
9. 应用托伐普坦：利尿剂会激活神经内分泌激素并进一步刺激血管加压素的不适当释放（加压素AVP是唯一主要影响水排泄的激素），引起更多的游离水潴留和渗透压下降，对于失代偿性心衰患者低钠血症的治疗比较困难。托伐普坦是一种新型加压素V2受体拮抗剂，药理研究显示具有利尿作用并且不伴有明显电解质丧失。因此，托伐普坦合用常规利尿剂是治疗低钠血症、缓解体液潴留的有效方法，并可减少常规利尿剂的用量和不良反应。临床试验证明了其安全有效性，推荐用于心衰患者常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向的患者，可显著增加尿量、改善充血相关症状。
托伐普坦（苏麦卡Ò）作用机理：
EVEREST研究：
受试者为因充血性心力衰竭加重（NYHA心功能评级Ⅲ或Ⅳ级，射血分数≤40%，有容量超负荷状况）的住院受试者，随机分配进入托伐普坦组(n=2072)或安慰剂组(n=2061)，患者在心衰常规治疗基础上加用托伐普坦（30mg qd）或安慰剂，最短服药期为60天，最长服药期至临床事件发生，中位时间为9.9个月 。
短期：苏麦卡®明显改善心衰症状
长期低钠亚组：托伐普坦组心血管死亡率或心衰住院率要低于安慰剂组
对肾功能没有影响
血管扩张药：
奈西利肽——一种主要作为血管扩张剂起作用的重组人BNP
ASCEND-HF试验：
ASCEND-HF试验（奈西立肽对失代偿性心衰临床疗效的研究）是一项大样本、多中心试验。其目的是评估奈西立肽对急性失代偿性心衰患者应用的安全性和疗效。共入选7000多例因心衰住院患者，随机分入奈西立肽组（3496例）或安慰剂组（3511例）。
结果表明：
（1）主要复合终点30天死亡和再住院率两组并无显著差异（奈西立肽组10.1％，安慰剂组9.4％）。全因死亡率亦无显著差异。
（2）奈西立肽使气急症状轻度减少，但与安慰剂组相比，统计学上无显著差异。
（3）奈西立肽应用不会加重肾功能损害和增加病死率。
奈西立肽为美国FDA批准应用的适应症也只是急性心衰降低肺楔压和缓解气急的症状。
奈西立肽（新活素® ）IV期临床试验结果：
患者呼吸困难症状均显著改变（P<0.01)
用药后，PCWP显著降低（P<0.05)
用药24小时后，尿量较基线增加76.59%（P<0.01)
给药后30天，患者LVEF显著增加12.8%.
NT-proBNP较基线显著下降40.29%（P<0.01)
不影响患者肾功能，研究显示降低患者肌酐水平。
本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道。
正性肌力药：
新的正性肌力药 - 左西孟坦：
左西孟旦是钙离子增敏剂类药物中近年研究最为深入的一个代表药物。其作用机制有以下三点：
（1）钙离子增敏作用（为主）
（2）磷酸二酯酶抑制作用
（3）血管扩张作用 – 钾通道开放
特点:增加心肌收缩力,不增加心肌耗氧,能够改善心肌的舒张功能。
LIDO研究(Lancet,2002)：用于严重AHF/DCHF ，改善血液动力学效果明显优于DOB，6月死亡率降低(p<0.01)
RUSSLAN研究(EHJ,2002):用于AMI后AHF,比较安慰剂第14天/半年死亡率下降(p<0.01)
围术期低心排(Int Anes Res J, 2007):用于CABG术前EF<30%者,比米力侬维持CO更好
改善右心Sys/Dyd功能(Int J Clic,2008): 用于AHF有右心衰者,组织多谱勒/SPAP测量,改善右心功能
超滤：
（1）外周静脉-静脉超滤成为利尿剂抵抗心衰患者替代袢利尿剂治疗顽固性心衰的有效方法，可快速地清除更多的容量负荷和钠盐，减少水钠潴留，使患者能尽快出院和减少再住院次数。UNLOAD研究显示只要患者符合急性心衰伴高血容量，血肌酐≥1.5 mg/dl或口服呋塞米80 mg无效两个条件，在住院后12 h内、应用静脉利尿剂前开始血液净化治疗，即能安全有效地减轻患者高容量负荷，缩短患者平均住院天数及减少再住院率。但超滤能否改善心肾综合征患者的肾功能和生存率，目前尚无定论。
（2）美国国立卫生研究院资助的超滤技术治疗急性失代偿性心衰和心肾综合征患者的有效性研究(CARRESS-HF)，将ADHF和持续超负荷的患者随机分为超滤组和阶梯药物治疗组，结果显示主要终点(96h后血清肌酐的变化)和次要终点(体质量变化)在两组间差异无统计学意义。CARRESS-HF研究表明超滤对急性心肾综合征患者治疗并不优于阶梯药物治疗。因为可能进一步激活RAAS、导致低血压和肾损伤。无论是住院或门诊患者，反复超滤的获益并不明确。对于静脉通路不佳、血液高凝状态、低血压、晚期肾疾病、心源性休克和那些需要正性肌力药物维持的患者，一般不适用于超滤治疗。因此，目前指南推荐超滤治疗仅用于对药物治疗无反应的患者。
（1）利尿剂 （一个离不开的魔鬼！）
有效
但可能影响肾功能，增加死亡风险！
（2）血管扩张剂(奈西立肽)
轻微有效，受血压影响。
ASCEND-HF研究后对安全性没有更多顾虑
（3）正性肌力药
低血压和/或低排出时有效
如果不是以上状况则无效且安全性有问题
（4）超滤
看起来是有效的，尤其是体液潴留实在严重时。
但毕竟是创伤性的，同样担心对肾功能的影响
（5）血管加压素V2受体拮抗剂：新的选择。
