在2016年7月心力衰竭国际学院（苏州站），来自国家心血管病中心、中国医学科学院、阜外医院心力衰竭中心的张健教授给我们带来了“心衰时心脏的代谢特点暨代谢药物的临床应用”的精彩报告。
过去40年中，随着血压、血脂和多种危险因素的控制，冠心病治疗水平的提高，心血管病的患病率、AMI的死亡率显著下降。
然而，心血管病仍然是发达国家的首要死因，主要归因于心力衰竭的患病率和死亡率增加。
心力衰竭的流行病学表现出：
1.患病率高
2.致残致死率高
3.医疗花费巨大
洋地黄：200多年，改善症状。
利尿剂：半个多世纪，改善症状。
血管活性药物：40年，改善症状 。
ACEI、b-B和醛固酮受体抑制剂：拮抗过度兴奋的神经内分泌系统，改善症状；长期应用逆转重塑、提高生活质量、延长生命。
然而，多数患者仍将走向终末期心衰，如何进一步提高和延缓病情发展？
(Circulation.2004;110:894-896 )
没有什么比忽略显而易见的事物更让人恼火的，比如能量底物代谢，后者早应作为改善衰竭心脏心功能的潜在药物治疗靶点。血流动力学、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实,即心脏是个高效的能量转换器。 ——HeinrichTaegtmeyer 
心衰是一种代谢性疾病，心肌能量代谢异常在心衰发病机制中起重要作用。
能量代谢疗法有可能成为慢性心衰的全新的治疗靶点。
（Braunwald’sHeart Disease, 8th edition, P558）
1.心脏耗能居全身器官之首，平均10-15秒整个心脏的ATP库会更新一次，心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为机械能。
2.脂肪酸供能60%-90%，为最优底物，葡萄糖为次选底物，提供10%-40%的能量。
3.正常能量代谢三步骤：
1）心肌细胞氧化代谢能量底物产生ATP
2）ATP储存
3）ATP的利用
生命周期中的心脏代谢：
1.在子宫内，胎儿心脏依赖于碳水化合物作为底物产生ATP (Fisher 1984) 。
2.随着心脏的成熟，循环脂肪酸成为主要的产生能量的底物(Lopaschuk et al. 1994) 。
3.在饥饿或糖尿病时，心脏的产能则更加依赖脂肪酸(Belke et al.2000,Mazumder et al. 2004)。
4.缺氧或衰竭的心脏则主要依赖于碳水化合物，特别是葡萄糖 (Allard et al. 1997, Bargeret al.1999, Tian 2003)。
5.心脏代谢中不仅能利用葡萄糖和脂肪酸作为底物，它还能够利用酮、乳酸和内源性物质(如：糖原和甘油三酯)作为底物。
心脏的正常代谢过程
正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用
正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化
正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用
反思心脏病的治疗途径：从心脏重构到代谢重构
（CardiovascRes. 2004,61:218-226）
概念：指心力衰竭时，心肌糖类、脂肪代谢紊乱，引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。
1.心脏底物利用的转变 衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP的比例相对增加，脂肪酸氧化代谢比例下降，呈现出胚胎能量代谢的特点。
可能与成年型基因葡萄糖转运子-4(GLUT-4)转录下调有关。
心衰时CPT-1的表达下调，活性下降，病变心肌利用脂肪酸氧化的机能下降。
2.线粒体功能障碍：心力衰竭时，心肌亚细胞结构的重塑，线粒体功能障碍，可能由于RAAS、NS系统持续过度激活，氧化应激增强等因素导致。
衰竭心肌中线粒体最大耗氧率显著降低，ATP酶活性降低约20%-30%，ATP产生和储备减少，利用障碍。
ROS增加，加重了线粒体的功能障碍，氧自由基增加诱发了心肌细胞凋亡。
ROS激活MMP，进一步导致心肌细胞肥大、凋亡和间质纤维化。
3.心肌高能磷酸盐的改变：
研究表明，衰竭心肌中肌酸转运体功能下调，导致心肌组织中总计算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物减少。
4.缺血性心肌的代谢改变
中重度缺血导致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧化增强，游离脂肪酸堆积、细胞内中毒。
迅速短期缺血导致线粒体缺氧，细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解。
慢性长期缺氧细胞内酸中毒加重，乳酸、ATP、肌酸磷酸下降，线粒体功能抑制，致细胞死亡。
2004年，VanBilsen 等提出心肌代谢重构的概念。
由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。
（VanBilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226）
心力衰竭是一种慢性代谢病？底物利用障碍、能量物质缺乏将促进心肌重塑，促进慢性心衰的进展。
拮抗神经内分泌的治疗：
1、 ACEI可以通过改善衰竭心脏的线粒体中脂肪酸的b氧化，增加能量的产生。
2、b-B可以降低循环中的FFA，促进葡萄糖的摄取和利用。
促进葡萄糖的代谢：
1.曲美他嗪：改善心肌代谢，保护内皮功能，减少炎症反应，减少细胞凋亡和坏死，减少线粒体通透性等。
2.肉碱酰基转移酶(CPT-I)抑制剂：阻止FFA进入线粒体的关键酶，减轻脂肪酸对PDH的抑制，增加葡萄糖和乳酸的氧化。
增强脂肪酸氧化：L-卡尼汀
增强呼吸链功能：辅酶Q10：
补充磷酸肌酸：肌酸磷酸钠
（Eur HeartJ Supplements ,1999 , (1) :29；Heart J,1999 , ( suppl 1) :22；Eur HeartJ ,1999 ,1 (suppl 0) :1；CurrentPharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849）
心肌代谢疗法—底物的调节
增加葡萄糖氧化：曲美他嗪：
促进脂肪酸氧化： L-卡尼丁：
L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转入线粒体，促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。
增强呼吸链功能：辅酶Q10：
辅酶Q10是呼吸链重要组成部分，它不但是电子传递链枢纽而且在调节线粒体的氧化应激上。心衰病人补充辅酶Q10可能增加ATP合成，对心肌有保护作用。
补充磷酸肌酸：
磷酸肌酸（Pcr）是心肌代谢中一种主要供能物质，它参与了心肌的能量代谢，运输和分布过程，对心肌有保护作用。
里尔统治疗心脏衰竭的多中心对照实验
研究人群：1007例心衰患者。
目的：评价CP对心脏衰竭患者的长期作用 。
治疗：499例（对照组）常规抗心衰治疗；508例（里尔统组）常规抗心衰治疗+里尔统。
里尔统用法用量：2g/天，2周；随后每天500mg肌肉注射，4周。
（Strumia E., Grazioli I；A multicenter study of creatine phosphatein the treatment of cardiac failure. In press. 1992）
显著改善NYHA评分
里尔统®组NYHA评分3级和4级显著下降：
（Strumia E., Grazioli I；A multicenter study of creatine phosphatein the treatment of cardiac failure. In press. 1992 ）
显著改善呼吸困难
里尔统®治疗后与对照组相比呼吸困难减少：
（Strumia E., Grazioli I；A multicenter study of creatine phosphatein the treatment of cardiac failure. In press. 1992）
