最新进展 | Eur Heart J：植入式心律转复除颤器在致心律失常性右室心肌病中的应用

致心律失常性右室心肌病(ARVC)是一种遗传性心肌病，以进行性纤维脂肪替代心肌为特征，使患者易发生室性心律失常(VAs)和心原性猝死(SCD)。因此，通过植入式心律转复除颤器(ICD)植入来预防SCD是ARVC管理的主要手段。然而，考虑到ICD在年轻人群中存在明显的缺点和潜在的长期并发症，选择适当患者是至关重要的。虽然有共识认为既往有持续性VA或SCD中止病史的ARVC患者适合植入二级预防ICD，但在选择一级预防植入的患者方面存在更多差异。既往研究确定了ARVC患者持续VA和SCD的预测因子，近期又开发了针对无既往VA病史的ARVC患者持续性VA和SCD的个体化风险预测模型。在其他形式的遗传性心脏病中，已经观察到ICD使用的跨洲差异，北美中心的患者比其他地方的患者接受更积极的SCD预防，ARVC中也可能出现类似的趋势。因此，本研究旨在通过一项大型多国的一级预防ARVC患者队列来研究一级预防ICD植入实践的区域差异，并评估这些差异对临床相关心律失常结局的影响。

这是一项观察性、回顾性队列研究。研究人群来自欧洲和北美的11个国家。如果患者在2022年1月之前被现行的2010年工作组标准(TFC)诊断为明确的ARVC，并且在ARVC确诊时无既往持续性VA或SCD，则被纳入分析。本研究检查了两个主要结局：(Ⅰ)植入ICD用于SCD的一级预防；(Ⅱ)在ARVC诊断后首次发生持续性VA。一级预防ICD定义为在首次发生持续性VA之前植入ICD。持续性心律失常被定义为发生SCD、SCD中止、自发性持续性室性心动过速(VT)、心室颤动/扑动(VF)或适当的ICD干预。次要结局包括快速且致死性VA（LTVA，定义为SCD、SCD中止、VF或VT>250 b.p.m.的复合结局）的首次发生、心脏移植、心血管死亡和全因死亡。受保护的患者定义为具有一级预防ICD的患者，而未受保护的患者被定义为没有ICD的患者。根据患者是否在北美或欧洲接受治疗进行分层，并根据基线时预测的VA风险进一步分层为低（<10%/5年）、中（10%~25%/5年）和高风险（>25%/5年）组。

研究人群

研究人群包括1098例确诊ARVC且在确诊时无持续性VA病史的患者，其中1043例(95.0%)在确诊时没有ICD。男性549例(50.0%)，几乎全部为白人(98.1%)，平均年龄40.3±16岁。约三分之一(n=373，34.0%)的患者在北美中心入组，三分之二(n=725，66.0%)的患者在29个欧洲中心入组。虽然仅包括两个美国登记中心，但约翰霍普金斯大学的ARVC登记中心招收了来自全国各地的患者。约翰霍普金斯登记队列的患者由133个心血管中心管理。超过一半的患者是先证者，即家庭中第一个因ARVC就诊的患者(n=640，58.3%)。在接受基因检测的857例患者(78.1%)中，576例(67.2%)被确定为具有因果（致病或可能致病）变异。

结局

中位随访5.1(IQR：2.4~9.5)年期间，554例(50.5%)患者接受了一级预防ICD。ICD平均植入率为9.5%/年(95% CI 8.8~10.2)。共有286例患者(26.0%)出现复合VA结局，平均发生率为4.8%/年(95% CI 4.2~5.4)。在复合VA结局中，首次发生的持续VA最常见的是适当的ICD治疗(n=177，62.1%)，其次是自发性持续性VT(n=89，31.2%)，SCD中止(n=14，5.0%)和SCD(n=6，2.1%)。102例(9.3%)患者发生致死性VA（VA>250b.p.m.，VF或SCD中止/SCD）。在末次随访时，45例(4.1%)患者死亡，35例(3.2%)患者接受了心脏移植。

北美 vs. 欧洲中心

与北美患者[3.8(IQR 1.5~7.5)年]相比，欧洲患者[5.6(IQR 2.9~10.4)年]的中位随访时间（无事件审查）更长。欧洲患者在诊断时年龄较大（42.3±16岁 vs 36.3±15岁，P<0.0001），且更有可能是先证者(61.5% vs 52.0%，P=0.0025)。虽然北美的基因检测率要高得多(91.7% vs 71.0%，P<0.0001)，但检测者的基因型分布相似，只是荷兰人群中特定致病性磷脂酰班(PLN)突变率更高。

虽然北美和欧洲患者的5年持续性VA风险的基线预测中位值相似[19.7%(IQR 10%~40% vs. 19.2%(IQR 10%~34%)，P=0.59]，但各风险亚组内的预测风险分布存在差异。低风险组和中风险组中预测的5年VA风险相似，但高风险组中北美患者的风险分布比欧洲患者更偏向于高风险[预测的5年VA风险：43.9%(IQR：34%~60%) vs. 41.7%(IQR：30%~55%)，P=0.024]。

总体而言，北美患者中一级预防ICD使用率显著高于欧洲（13.8%/年 vs. 7.5%/年，LR P<0.0001）。在所有基线风险组别中，情况都是如此。在多变量Cox回归中，北美患者接受ICD的可能性高出3.1倍(95% CI 2.5~3.8)。

北美患者的持续性VA发生率显著较高（6.0%/年 vs. 4.2%/年，LR P=0.0002），LTVA发生率也显著较高（2.5%/年 vs. 1.2%/年，LR P=0.0028）。在多变量Cox回归中，北美患者持续性VA的调整后风险高出1.4倍(95% CI 1.1~1.8)。然而，当按基线VA风险分层时，北美患者的持续性VA事件和LTVA发生率的增加仅存在于高风险组中，而在低风险组和中风险组中均未观察到差异。

北美和欧洲患者之间VA事件发生率的差异主要是由适当的ICD治疗增加引起的[持续性VA事件75/106(70.8%) vs 102/180(56.7%)，P=0.010]。持续性VA事件中SCD中止[6/75(8.0%) vs 8/180(4.4%)，P=0.25]或SCD[2/75(2.7%) vs 4/180(2.2%)，P=0.83]的比例无差异。受ICD保护的北美和欧洲患者的持续性VA发生率也相似（7.1%/年 vs 6.9%/年，LR P=0.94）。相比之下，未受保护的北美患者持续性VA事件的发生率更高（3.4%/年 vs. 2.4%/年，LR P=0.010），调整后的HR为2.1(95% CI：1.3~3.4)。然而，当按基线风险分层时，仅在高风险组中（10.0%/年 vs. 4.3%/年，LR P<0.0001）出现未受保护患者的VA事件差异，而低风险组（0.2%/年 vs. 0.7%/年，LR P=0.50）或中风险组（1.0%/年 vs. 1.9%/年，LR P=0.87）均未观察到差异。最后，欧洲患者的心衰相关死亡(n=18，2.5% vs. n=1，0.3%；P=0.0077)和非心原性死亡(n=13，1.8% vs. n=0，0.0%；P=0.0093)的发生率都更高。

男性 vs 女性

男性接受一级预防ICD的比率略高于女性（10.1%/年 vs 8.8%/年，LR P=0.010），但男性的VA事件发生率要高得多（6.1%/年 vs 3.5%/年，LR P<0.0001）。在多变量Cox回归中，男性是持续性VA的重要独立危险因素[HR 1.9 (95% CI：1.5~2.4)]，但不是ICD植入的独立危险因素[HR 1.2 (95% CI：0.99~1.4)]。当患者进一步按地理位置分层时，同样，欧洲男性患者的ICD植入率略高于欧洲女性患者，北美男性患者ICD植入率略高于北美女性患者。然而，在欧洲，男性和女性的持续性VA事件的发生率有明显差异，而在北美，男性和女性的持续性VA发生率在统计上是相似的。

在这个规模空前的ARVC队列中，北美ARVC患者接受的一级预防ICD在所有风险分层中均多余于欧洲患者。没有ICD的北美患者中持续性VA、LTVA和VA事件发生率较高，但在低和中风险患者中这些结果没有差异。使用ICD的北美和欧洲患者中VA发生率相同。因此，欧洲患者较低的ICD植入率并不会造成明显的危害。尽管女性患者的持续性VA事件的风险显著降低，但ICD植入率仅略有下降，这表明男性是VA的一个未被充分认识的危险因素。在未来，基于基线VA风险的定量预测实施个性化ICD决策可能会提高适当的一级预防ICD使用率。

参考文献