研究背景
淋巴水肿的生理干预措施包括淋巴静脉吻合(LVA)和血管化淋巴结移植(VLNT)。这些手术旨在重建淋巴引流系统，使淋巴液流入静脉系统。既往研究表明，LVA不仅在早期淋巴水肿中有减少肢体围度和体积的功效，而且在晚期淋巴水肿中也有功效。因此，近来它已成为多家医院治疗淋巴水肿的首选。心力衰竭(HF)对全球健康和医疗支出产生深远影响。虽然心衰源于各种病因，但体液超负荷是导致循环系统中体液过度积累的重要因素之一。体液超负荷会使血管压力升高，导致心肌收缩和/或松弛功能受损的左心室重塑，从而阻碍心脏有效地将血液泵送至全身，进而诱发心衰。虽然，有效的LVA可以将现有的或新产生的淋巴液引导至静脉系统，但将淋巴液转移到血液中会导致循环系统内体液过剩。淋巴液持续注入血管循环系统可使体内血容量(BV)过量。这种现象可引起病理性BV扩张，从而导致容量超负荷和随后的器官充血。容量超负荷引起中心充盈压力增加，最终导致临床充血症状。此外，容量超负荷可能会引起肺血管系统内的压力超负荷，从而影响心功能。心脏长期压力超负荷会导致左心室重构，最终诱发心衰。然而，目前还没有关于LVA对心脏影响的研究。心衰可造成严重后果，包括死亡。因此，本研究旨在评估LVA患者发生心衰和死亡的风险。
研究方法
这项全国性队列研究利用了韩国国民健康保险(NHI)索赔数据库的数据。从NHI数据库中确定了2007年至2021年间接受LVA治疗的淋巴水肿患者。排除既往有心脏病的人群：慢性风湿性心脏病；高血压心脏病伴（充血性）心衰；高血压心肾疾病伴（充血性）心衰；高血压心肾疾病伴（充血性）心衰和肾功能衰竭；缺血性心脏病；肺心病和肺循环疾病；其他形式的心脏病；新生儿心衰。从淋巴水肿患者队列中，特别确定了那些接受LVA和VLNT手术的患者。接受LVA或VLNT的淋巴水肿患者的敏感性分别为83.3%和87.5%，特异性分别为94.74%和91.91%。对于对照组，定义了两个不同的队列。第一对照组包括20例诊断为淋巴水肿但未接受LVA的患者。第二对照组包括50例无淋巴水肿且无LVA病史的患者。该研究的主要结局包括发生心衰和死亡。此外，研究中使用Charlson合并症指数(CCI)来确定可能影响结局（尤其是死亡）的合并症。
研究结果
研究人群的特征
本研究共有1400例接受了LVA的患者符合纳入标准。其中男性119人(8.5%)，女性1281人(91.5%)。大部分参与者（799人，占比57.07%）在确诊淋巴水肿时年龄超过50岁。
为了进行比较，本研究使用1:20的匹配比例，确定了28000名未接受LVA的淋巴水肿患者。此外，还按1:50的匹配比例确定了70000个无淋巴水肿的匹配对照。接受LVA且具有高BMI和吸烟率的患者比例低于年龄和性别匹配的普通人群对照队列。相反，与普通人群对照队列相比，接受LVA的患者中表现出较高的血压、空腹血糖和总胆固醇水平的患者比例相似。在合并症方面，淋巴水肿组与对照组之间因是否患有乳腺癌而有所差异。这一观察结果表明，在导致淋巴水肿的因素中，有相当多的患者患有与乳腺癌相关的继发性淋巴水肿。这意味着大量的LVA手术是在乳腺癌患者中进行的。
心衰事件的IRs和危险因素
与未接受LVA治疗的淋巴水肿患者以及匹配的对照组患者相比，接受LVA治疗的患者心衰事件的累积发生率更高。这种累积发病率的差异在整个随访期间保持不变。随访期间共记录了8187起心衰事件。在淋巴水肿患者中，接受LVA的患者发生210起心衰事件，而未接受LVA的患者发生2798起心衰事件。心衰的IRs分别为28.61和21.47/1000人年。接受LVA的患者发生心衰的风险明显高于两个对照组，IRR为1.98(CI 1.73~2.26)。此外，与普通人群相比，未接受LVA的淋巴水肿患者的心衰风险增加，IRR为1.48(CI 1.43~1.54)。按性别和年龄分层时，在男性参与者和年龄<50岁的参与者中观察到心衰风险更高且进一步增加。
本研究检查了与伴或不伴LVA的淋巴水肿相关的心衰事件的调整后HR。即使在调整了性别、年龄、各种心血管危险因素(CVRP)和相关合并症后，LVA仍然是心衰的独立危险因素，HR为1.20(CI 1.03~1.40)。此外，女性、年龄大于70岁、BMI大于25 kg/m2、高血压、高FBG水平、吸烟、慢性肾脏病、甲状腺功能亢进、风湿病和乳腺癌与心衰独立相关。在比较淋巴水肿患者的危险模型中，与未接受LVA的淋巴水肿患者相比，接受LVA的患者HR为1.30(CI 1.12~1.50)。然而，无论是在普通人群还是淋巴水肿对照组中，VLNT都不是心衰的独立危险因素。
本研究进行了心衰事件的亚组分析。当对淋巴水肿组进行分析时，在所有性别组、年轻和年老年龄组、不同吸烟状态的个体，以及BMI≥18.5的个体中LVA后心衰风险都明显增加。在这些群体中，男性的风险明显高于女性，年轻人（<50岁）的风险高于老年人，并且在BMI为18.5至25的范围内风险进一步升高。
LVA和对照队列之间的死亡率
死亡率数据显示，在1400例接受LVA的淋巴水肿患者中，72例死亡(5.14%)。其中，所有患者的死亡率为8.8/1000人年，而男性和女性患者的死亡率分别为24.08/1000人年和7.54/1000人年。相比之下，未接受LVA的淋巴水肿患者的死亡率为7.74/1000人年，男性为18.86/1000人年，女性为6.73/1000人年。从索引日期起2年内，接受LVA的淋巴水肿患者的生存率高于未接受LVA的患者，与非淋巴水肿匹配的对照队列中观察到的趋势相似。然而，从索引日期起2年后，生存率急剧下降，接受LVA的患者比未接受LVA的淋巴水肿患者的生存率下降幅度更大。接受LVA的淋巴水肿患者的总体SMR为2.16(CI 1.71~2.72)。值得注意的是，女性患者的SMR高于男性患者(2.63 vs. 1.3)，50岁以下患者的SMR高于50岁以上患者(3.62 vs. 1.3)。
关于死亡的调整后HR，与没有淋巴水肿的普通人群相比，接受LVA和未接受LVA的淋巴水肿患者仍然是死亡的独立危险因素，HR分别为1.33(CI 1.04~1.69)和1.19(CI 1.09~1.30)。但在淋巴水肿患者组内进行比较，LVA的HR为1.09(CI 0.86~1.38)，差异未达到统计学意义。
研究结论
LVA与淋巴水肿患者心衰事件的风险增加相关，与传统的CVRP和相关合并症无关。这种关联在年龄<50岁、男性和正常至肥胖(BMI≥18 kg/m2)组的参与者中更为突出。本研究表明，与普通人群相比，接受过LVA的淋巴水肿患者的生存率往往会降低，且具有统计学意义；此外，与未接受LVA的患者相比，他们的生存率也会下降。然而，这一结果并不具有统计学意义。对于接受LVA的淋巴水肿患者，需要采取更谨慎的心衰管理策略，并且应避免在淋巴水肿患者中不加选择地进行LVA。
参考文献
Lee JS, Kang HS, Chung JH, Ryu JY. Risk of congestive heart failure and mortality following lymphovenous anastomosis: a nationwide population-based retrospective cohort study. Int J Surg. Published online November 27, 2023. doi:10.1097/JS9.0000000000000946
