前言
心脏重构是心脏在综合性的病理生理和损伤因素作用下出现的心脏形态学发生变化，表现为心室扩大、心肌细胞丢失以及间质纤维化增加，同时也是心脏自身的一种适应性反应。在整个心血管事件链中，心脏重构是心衰发展的基础，持续的心脏重构将加重心功能损害，加速心脏衰竭进程。逆转心脏重构也是我国心衰心力衰竭诊断和治疗指南所提出来的重点治疗目标之一。具有逆转心脏重构的药物主要包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂以及血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)等。而心衰药物治疗新药伊伐布雷定不同于以上针对神经、体液和激素相关靶点，它的治疗靶点是“心率”，除了具有减慢心率的作用，多项研究也提示其具有逆转心脏重构的作用。本文将基于基础研究和临床研究的结果，简要叙述伊伐布雷定在逆转心脏重构，进一步改善心衰患者远期预后中的潜在价值。
一．基于减慢心率带来的临床获益
心率减慢对于心脏重构的影响主要体现在以下三个方面：线粒体、心肌细胞和主动脉。心率减慢后，线粒体所参与的心肌能量代谢发生改变，心肌氧耗减少，心肌微环境得以维持。进而心肌细胞之间的力频关系保持稳定，增强了心肌变力性。最后促使心脏大动脉压力-容积关系改善，心脏后负荷减轻，心脏重构发生逆转，最终改善心衰预后（图1）。
图1 慢性心衰心率减慢与心脏重构关系示意图
一项基础研究对小鼠进行了心梗造模，将小鼠分为假手术组、心梗未治疗组和心梗伊伐布雷定治疗组，随访90天，观察伊伐布雷定对小鼠左室重构相关能耗指标的影响。结果显示伊伐布雷定显著改善了左室重构相关能耗指标【1】。另一项基础研究选用心衰心脏和正常心脏的心肌组织作为对比，观察收缩力与刺激频率之间的关系。结果显示心衰患者心率过快，心肌收缩力下降；减慢心率后可恢复细胞内外失衡的钙离子稳态，改善力频关系，恢复心肌收缩力【2】。一项临床研究纳入10名NYHA心功能分级III级的患者，行24h血流动力学监测，观察使用伊伐布雷定后患者心率和血流动力学的变化。结果显示，给与伊伐布雷定治疗后，心率显示减慢，同时每搏输出量有了显著升高（4h时每搏输出量增加51% VS. 基线），更重要的是在4小时心率达到最低时出现了心脏指数升高的趋势【3】。由此可见，有效且安全的减慢心率具有减少心肌氧耗，增强心肌收缩力及改善心脏功能的作用，为进一步逆转心脏重构提供了有利的微观和宏观环境。
二．伊伐布雷定独立于减慢心率之外的药理机制
1979年Francesco和他的研究团队首次发现了这样一种离子通道，它不同于其他一般的离子通道，而是通过超极化激活和cAMP激活，同时允许Na+离子内流和K+离子外流，因其有趣的特性称之为“有趣(funny)”通道。其中，主要分布在窦房结的f通道为HCN4通道。有研究显示，HCN4在衰竭和梗死的心脏中表达上调，导致舒张期Na+内流增多，通过钠钙交换体影响心肌细胞的钙稳态。细胞内Ca2+离子超载，进而导致心律失常和心室重构【4】。
图2 伊伐布雷定独立于减慢心率之外的改善心脏重构机制示意图
伊伐布雷定可有效与f通道相结合，减少心肌电重构。动物实验结果显示使用了伊伐布雷定后可以显著降低心肌梗死后的If电流激活曲线【1】。其他多项基础研究结果显示，基于伊伐布雷定对If电流的有效干预，进而抑制损伤心肌细胞发生电重构，有效减轻心肌细胞凋亡【5】，改善心肌肥厚和心肌纤维化【6】，减轻心肌肥厚【7】（图2）。
三．伊伐布雷定改善心脏重构临床循证
一项配对队列研究纳入急性心梗行直接经皮冠状动脉介入治疗(PPCI)患者124例，在标准治疗基础上加用伊伐布雷定5 mg bid，控制目标心率<60 bpm，分别于入院后第6天和第90天行心脏磁共振检测，评估伊伐布雷定在加入当前标准治疗中是否能改善患者的左室重构。结果显示：加用伊伐布雷定组左室舒张末期容积指和左室收缩末期容积指数明显降低，左室射血分数明显升高【8】。一项荟萃分析结果显示：在心率≥60 bpm、LVEF<45%的稳定心衰患者中，使用伊伐布雷定进行治疗能降低左室收缩末期容积（图3A）；在心率≥70 bpm亚组中，能进一步降低左室收缩末期容积（图3B）【9】。SHIFT研究超声亚组选取慢性心衰患者411例，其中208例患者接受常规治疗和伊伐布雷定，203例患者接受常规治疗和安慰剂，评估基线及8个月时超声心动图变化情况及对患者研究结束时预后的影响。研究结果显示：联合伊伐布雷定治疗8个月，显著改善心衰患者左心室收缩末期容积指数和左心室舒张末期容积指数。心衰患者左室射血分数较基线显著提高2.4%【10】。BEAUTIFUL研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。纳入10,917例LVEF<40%，窦性心律且心率≥60 bpm，明确诊断冠心病的患者。心脏超声亚组从主研究中筛选出426例心衰患者，分别在基线、3个月和12个月经超声心动图记录左室重构参数变化，主要终点为左室收缩末期容积指数自基线的变化。结果显示：伊伐布雷定组相较于对照组，左室射血分数明显升高，左室收缩末期容积指数明显降低，心脏结构重构明显改善【11】。
图3 接受伊伐布雷定治疗后左室收缩末期容积改变。A：心率＞60 bpm患者组；B：心率＞70 bpm患者组
小结
神经-体液-激素-细胞因子系统参与心脏重构的各个方面，加重心肌损伤和心功能恶化，心脏重构又进一步激活神经-体液-激素-细胞因子系统，如此恶性循环，直接影响心衰患者远期预后。打赢改善心衰患者“远期预后大决战”的关键就是打好“心脏重构阻击战”。RAAS抑制剂和β受体阻滞剂是打赢这场“阻击战”的“主力部队”，而当“预备队”伊伐布雷定加入“战斗”，必将全方位逆转“战局”，实现慢性心衰患者远期预后的改善。
参考文献
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孔洪，四川省医学科学院、四川省人民医院心血管内科主任医师、心衰中心主任。中国医师协会心力衰竭专委会委员；中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员；中国老年医学会心电与心功能分会常务委员；中国医院协会心脏康复管理专业委员会委员；四川省医学会心电生理与起搏专业委员会委员；四川省老年医学学会慢病管理专业委员会副主任委员；四川省中医药学会心力衰竭专业委员会副主任委员；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会常务委员；《中华心力衰竭和心肌病杂志》编委；《中华老年心脑血管病杂志》编委；《心血管病学进展杂志》编委。
