研究背景
致心律失常性右室心肌病(ARVC)是一种遗传性心肌病，其特征主要是纤维脂肪替代右心室(RV)心肌，为潜在致死性室性心律失常(VAs)提供了基础。在家族性ARVC中发现了多种疾病表现，从年轻人的心原性猝死(SCD)到终生没有任何表型。为了预防表面健康的致病基因突变携带者发生SCD，早期发现潜在的致心律失常组织底物对于指导随访、抗心律失常治疗和植入式心律转复除颤器植入的时机至关重要。ARVC的外显率与年龄相关，因此患者通常在30岁或40岁的时候出现症状性VAs。然而，随着ARVC基因检测的使用增加，所有年龄段的（可能的）致病突变携带者均被识别并纳入广泛的心脏筛查方案中，包括用于检测早期疾病的无创心脏成像检查。心肌组织结构病变引起的功能异常的存在，尤其是其进展，是ARVC中VAs发生的重要危险标志。然而，目前尚不清楚结构性疾病进展是否发生在所有年龄段中，这阻碍了针对年龄的随访方案。在过去的十年中，超声心动图变形成像已成为ARVC早期检测和预后的宝贵工具。本研究使用超声心动图变形成像来监测早期ARVC患者的心肌疾病进展。为了建立心肌功能和组织底物之间的联系，我们将这些临床变形成像数据与最近开发的患者特异性计算机模拟技术进行了结合。该技术用于为每个患者的心脏创建一系列Digital Twins（数字孪生），为区域心室组织特性的发展提供了独特的见解，这些特性是区域心肌变形异常的基础。通过超声心动图变形成像和相关的患者特异性心脏力学模拟，本研究旨在评估不同年龄段的结构进展，以评估早期ARVC患者是否需要根据年龄调整随访方案。
研究方法
本研究纳入了于1997年至2021年间在挪威奥斯陆大学医院接受过至少2次临床评估的ARVC患者和基因型阳性家庭成员组成的连续一级预防队列。排除既往有心肌梗死和先天性心脏病的患者。为了重点关注患有早期结构性疾病的患者，在首次评估时符合主要超声心动图TFC的患者被排除在外。还排除了在首次评估时或之前发生过持续性VA（定义为有记录的持续性室性心动过速、心脏骤停后恢复或适当的植入式心律转复除颤器治疗史）的患者。首次评估时记录临床特征。根据首次评估时的年龄，将研究参与者分为3个年龄组（<30岁、30-50岁和≥50岁）。从纳入时间开始，前瞻性地记录到首次发生VA的时间。观察结束为心脏移植、死亡或2021年1月1日前最后一次临床随访。纵向双心室变形特征用于监测疾病进展。为了将变形异常与潜在的心肌疾病底物联系起来，使用基于成像的计算建模框架创建了Digital Twins。
研究结果
患者的临床特征
本研究纳入了82例早期ARVC患者和基因型阳性的家庭成员（57%为女性，年龄39±17岁，10%先证者）。在92%的患者中发现了（可能的）致病性变异，主要位于plakophilin-2基因(84%)。在平均随访时间6.7±3.3年期间，共进行355次超声心动图检查（平均每位患者检查4次[范围2-9次]）。42次检查因1个或多个RV游离壁节段可视化不足(n=33)、无法获得用于变形分析的原始回波数据(n=7)或心律不规则(n=2)而被排除，其余313次检查适合分析。在随访期间，6例患者在平均4.1年（0.2-8.9年）后首次发生持续性VA。事件发生时的平均年龄为47岁（范围33-65岁）。
变形异常的进展
在所有3个年龄组的随访过程中，整体和节段性变形特征均恶化。在所有年龄组中均未观察到LVEF恶化（-0.03%/年[95% CI：-0.16%~0.09%/年]）。然而，用LV GLS测量的LV功能在所有3个年龄组中均略有恶化，平均每年恶化0.1个百分点（95% CI：0.05~0.15个百分点/年）。在所有年龄组中，RV侧壁恶化更为明显，RV游离壁纵向应变平均每年恶化0.6个百分点（95% CI：0.46~0.70个百分点/年）。用于划分RV变形类型的3个节段变形特征显示，所有年龄组中基底段受损最严重，因此在随访期间保持着从心尖到基底的梯度。当在随访中显示变形类型的进展时，基底段的变形模式最常受损（II型或III型）。所有年龄组中均出现更加异常的变形模式，其中基底段变形模式恶化的病例约占二分之一，中段变形模式恶化的病例约占三分之一。即使在一些年龄大于50岁且首次评估时RV变形正常的患者中，也明显出现了向异常变形模式进展的趋势。在大多数病例中，心尖段的变形是正常的，很少出现心尖段变形异常的情况。根据2010诊断工作组标准(TFC)，16例研究参与者在随访期间发展到轻微或严重的结构异常。除1例外，其余患者在TFC裁决前或裁决时均已出现异常变形模式。
VA患者的变形特征
随访期间发生持续性VA的6例患者在首次评估时均表现出异常的RV变形模式。在RV游离壁基底段，4例患者呈现为II型，2例呈现为III型。随访期间，所有患者均进展为III型。该亚组规模较小，无法在随访期间对有和无VA的患者进行比较分析。
建模RV组织特性的进展
为了说明心肌疾病纵向监测在患者特定水平上的应用，首先提供了纳入队列的2个代表性病例研究。患者1为一名20岁女性，门诊随访4.3年。首次评估时，RV基底段变形已轻微异常。在随访过程中，变形模式异常明显，尤其是基底段，中间段也有较小程度的异常，峰值应变明显降低。据估计，Digital Twins的异质性主要依赖于收缩性的降低，仅轻微依赖于顺应性的降低。患者2是一名36岁的女性，首次评估后2.9年时发生了持续性VA。首次检查时，RV基底段变形轻微异常，短缩开始延迟，峰值应变轻微降低，收缩后短缩轻微。在随访期间，所有RV节段的变形模式变得越来越异常，其中基底模式受到的影响最大。这种从心尖到心基底的异质性也在Digital Twins的组织底物中表现出来。估计RV组织特性的异质性首先体现在激活延迟中，后来也体现在收缩性和顺应性中。在所有3个年龄组中，RV游离壁内估计组织特性的异质性也在组间水平上明显增加。
研究结论
在7年随访期间，所有年龄组中出现早期ARVC疾病的患者的ARVC疾病进展相似。本研究创建了患者心脏的Digital Twins，将变形异常与潜在的心肌疾病底物联系起来，揭示了收缩性、顺应性和机械激活延迟的局部差异。在首次评估时，年龄>50岁且无明显ARVC表型的患者也发生了潜在致死性心律失常，年龄最大的患者为65岁。与之前发表的声明相矛盾的是，本研究表明，对ARVC患者及其家庭成员的随访不应在年龄较大时停止。
参考文献
Kirkels FP, van Osta N, Rootwelt-Norberg C, Chivulescu M, van Loon T, Aabel EW, Castrini AI, Lie ØH, Asselbergs FW, Delhaas T, Cramer MJ, Teske AJ, Haugaa KH, Lumens J. Monitoring of Myocardial Involvement in Early Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Across the Age Spectrum. J Am Coll Cardiol. 2023 Aug 29;82(9):785-797. doi: 10.1016/j.jacc.2023.05.065.
