最新进展 | JACC：心力衰竭患者经心内膜间充质前体细胞靶向治疗的随机试验

射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者的发病率和死亡率仍然很高。指南指导的药物治疗(GDMT)大多针对的是在HFrEF患者中激活的神经激素通路。然而，炎症在HF的发生和发展中起着关键作用。急性和慢性炎症会引发多种病理性反应，增加不良事件风险。然而，通过心脏细胞疗法和抗炎干预来改善HF和动脉粥样硬化结局的研究结果均不甚理想。

间充质前体细胞(MPCs)是同种异体STRO-1/STRO-3阳性细胞，具有免疫调节特性。临床前研究结果表明，MPCs和间充质干细胞可能通过释放多种血管生成因子来减少巨噬细胞依赖性炎症并改善微血管血流，诱导缺血组织中的微血管毛细血管网络生成。此外，这些因子的释放会减少促炎细胞因子，从而增加内皮一氧化氮合酶活性、一氧化氮生物利用度，逆转内皮功能障碍，并改善心肌灌注和心肌收缩力。此外，既往研究表明，MPCs可减少与HFrEF相关的主要不良心血管事件(MACE)。DREAM-HF（双盲随机评估同种异体间充质前体细胞在心力衰竭中的临床事件）试验旨在评估MPCs在高危HFrEF患者中的疗效和安全性。

DREAM-HF试验是一项Ⅲ期、多中心、随机、双盲、假对照临床试验，试验对象为纽约心脏协会(NYHA)心功能II级或III级HFrEF患者。主要目的是研究MPCs对HFrEF患者的复发性、非致命性失代偿HF事件或致死性室性心律失常的影响。次要目的包括评估MPCs对预设临床事件以及左心室收缩功能和容积的影响。探索性目标包括研究生物标志物高敏C反应蛋白(hsCRP)的基线水平与疾病严重程度和临床结局的关联。本研究招募了高危但稳定的HFrEF患者（18-80岁），他们接受了最佳GDMT治疗，并进行了冠状动脉血运重建。主要纳入标准：左心室射血分数(LVEF)≤40%（二维超声心动图）或≤35%（在研究干预前42天内进行）。主要排除标准：进行冠状动脉血运重建，NYHA分级I或IV级，及在筛选后1个月内发生急性MI或不稳定型心绞痛。患者按1:1的比例随机分配接受经心内膜注射MPCs或假对照手术（对照组）。

主要终点是因失代偿性HF或重度症状性室性心律失常引起的复发性非致死性住院或紧急救治事件的时间。次要终点包括主要终点的组成部分以及全因死亡时间。其他预设的疗效和安全性终点包括MI、卒中或死亡（心原性死亡、心血管死亡和全因死亡）。对首次发生MI或卒中或心血管死亡的时间进行了探索性的评估。为了评估炎症作为MI或卒中或心血管死亡风险的预测因子，本研究根据hsCRP的基线水平进行了亚组分析，（hsCRP ≥ 2 mg/L，hsCRP < 2 mg/L）。此外，该研究还包括与左心室功能（LVEF、左心室收缩末期容积 [LVESV]和左心室舒张末期容积 [LVEDV]）相关的次要疗效指标和终点。

从2014年3月3日至2019年1月31日，本研究筛选了1167名患者，其中565名患者被随机分配到意向性治疗(ITT)人群，接受经心内膜注射MPCs(n=283)或假细胞注射(n=282)。分析人群包括537名患者，包括265例MPC治疗组，272例对照组人群。MPC组中，98.5%患者接受了至少1次细胞注射，接受细胞注射的患者中有94%接受了15至20次经心内膜注射。

对于所有随机分组的患者，MPC组和对照组的基线人口特征相当。HFrEF诊断后的平均时间为7.5年。319例(56%)患者存在缺血性HFrEF病因。患者平均随访时间为30个月（最长66个月）。

ITT人群中(n=565)发生复发性失代偿心力衰竭相关事件时间的主要终点无明显的组间差异。关键次要复合终点在MPC组和对照组患者之间无显著差异；此外，分级次要结果，包括全因死亡，在两组之间也没有差异。

对分析人群中符合超声心动图检查条件的所有患者(n=532)和基于基线hsCRP水平≥2 mg/L或<2 mg/L的亚组进行了连续超声心动图LVEF和左心室容积的分析。与对照组相比，所有符合超声心动图检查条件且接受MPCs治疗的患者，在第12个月，LVEF的最小二乘均值（LSM)较基线时变化较小，但存在统计学意义(P=0.041)，这是由MPCs对hsCRP ≥ 2 mg/L患者的影响(n=298, P=0.008)所驱动。在基线hsCRP<2 mg/L的患者中，MPCs对12个月时LVEF的LSM变化没有影响。

与对照组患者相比，MPCs组MI的发生率降低67%，卒中发生率降低56%。在基线hsCRP≥2 mg/L的患者(n=301)中，MPCs组MI或卒中TTFE发生风险降低75%（病因特异性HR 0.247）。基线hsCRP <2 mg/L的患者从MPCs中获益较小（风险降低43%；病因特异性HR 0.573）。 

MPC治疗组和对照组的不良事件发生率相似(95.0% vs. 96.7%)。两组中的严重不良事件大致相当（对照组：191/276 [69.2%]；MPC组：170/261 [65.1%])。与心内标测或细胞注射相关的不良事件很少见。ITT人群中1例随机分配到MPC组的患者标测期间发生左心室穿孔，故未进行经心内膜细胞注射。MPCs的使用并没有引起任何患者的免疫相关反应。

在DREAM-HF试验中，主要和次要终点均为阴性。然而，在部分事后探索性分析中，MPCs显示出改善结局的积极作用。这些发现可能有助于确定最有可能从MPCs治疗中获益的患者。

参考文献