慢性心衰患者心率管理

心脏病学专家Braunwald教授曾说道：“心力衰竭（心衰）是心血管疾病的最后战场，也是心血管领域尚未被攻克的堡垒。”^[1]由此可见，心衰患者的管理尤其重要。

那么近年来我国慢性心衰患者的管理现状如何呢？一项纳入了2007年4月-2012年1月之间685例住院的射血分数减低心衰(HFrEF)患者的临床研究，中位随访31个月，结果显示中国心衰患者5年生存率仅为34%^[2]。对比另外一项中国迄今为止规模最大的癌症生存情况汇总分析研究（图1），可以发现慢性心衰患者的生存率低于多种常见的癌症，包括乳腺癌(73.1%)、膀胱癌(67.3%)、前列腺癌(53.8%)、宫颈癌(45.4%)等等^[3]。因此心衰患者的低生存率尤其需要引起关注与重视。另外一项研究显示，中国心衰患者平均每年每人住院2次，且晚期心衰预后比部分实体肿瘤和心肌梗死更差^[4]。由此可见，心衰患者生活质量堪忧，无论是症状负担，还是精神健康状况都与晚期癌症患者相当。因此综上所述，心衰患者高死亡风险和低生活质量是心衰管理面临的巨大挑战。

图1 中国癌症患者年龄标化的5年生存率

多项研究一致证实，心率与心血管事件链各阶段的心血管结局相关。在心衰中，短期内心率的升高作为代偿机制增加每搏输出量；但长时间的神经内分泌激活将会导致心肌细胞肥大和凋亡，进而诱发左心室重构，同时LVEF降低，这一切都在加速心衰的进展与恶化^[5-6]。Ferrari教授也在2016年的Nature Reviews Cardiology杂志中提示心率增快参与所有的心血管事件链环节。在心血管疾病早期，心率升高是疾病进展的标志，而在心功能下降的情况下，心率升高成为了疾病进展的关键的危险因素^[7]（图2）。

图2 心率增快参与所有的心血管事件链环节

除了从机制的角度，从临床研究中也观察到，心率升高对于心衰患者远期预后的影响。对PARADIGM-HF与ATMOSPHERE两项大型研究数据进行分析，包含7756例随访12个月的HFrEF患者，结果显示长期降低心率具有显著的临床获益^[8]。此外一项荟萃分析纳入了6项临床研究，总计14054名射血分数保留心衰(HFpEF)患者，观察心率增快与HFpEF患者的临床结局，结果显示心率每增加10次/分，全因死亡风险增加4%（图3），心血管死亡风险增加6%，心衰住院风险增加5%^[9]（图4）。与此同时，国内外众多临床研究均发现，心衰预后与患者的心率快慢成反比，即心率越快，心衰预后越差。2021 ESC-HFA心衰共识也指出心率是衡量心衰个体化用药的重要指标之一^[10]。综上所述，静息心率是交感激活的标志和预测心衰预后的指标，控制心率可进一步改善心衰患者再入院和死亡。

图3 心率每增加10次/分的全因死亡风险图

图4 心率每增加10次/分的心血管死亡风险和心衰住院风险图

心衰治疗策略，容量管理是基石，而心室率的治疗与控制，可以进一步改善心衰患者生存期、提高患者生活质量。那么启动心率控制的最佳时机是何时呢？EVEREST研究显示，心衰患者出院60天内死亡及再住院率高达27%、42%^[11]。并且CHARM研究也显示，心衰患者出院后早期死亡风险最高^[12]。多项研究一致强调了早期控制心率的重要性，可以显著降低再入院和死亡风险，改善长期生存率。因此早期积极的控制心室率，在预防及延缓心衰发展中起到非常重要的作用。那么，慢性心衰患者目标心率如何，并且怎么才能更好的控制心率呢？

SHIFT研究结果显示心率低于60次/分患者终点事件风险最低^[13]（图5）。《2018年中国心衰指南》明确指出，静息心率降至60次/分左右的剂量为β受体阻滞剂应用的目标剂量或最大耐受剂量。这与多项临床循证证据一致，因此及早将心率控制在60次/分左右是重要的临床策略^[14]。

图5 伊伐布雷定不同心率分组的主要重点事件发生率曲线

近年来减慢心率的药物不断迭代更新，包括经典的β受体阻滞剂（美托洛尔）；非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（地尔硫卓）；洋地黄类药物（西地兰、地高辛）；抗心律失常药（胺碘酮），以及最新的首个窦房结f通道抑制剂（伊伐布雷定）。这些药物药理作用明确，临床应用成熟，然而都有相应的局限。其中β受体阻滞剂作为心衰患者心率管理的基石，应用最为广泛。

然而β受体阻滞剂目前在临床使用中仍存在障碍。Qualify研究纳入36个国家547家筛查中心的患者，结果显示仅14.8%的心衰患者β受体阻滞剂应用达到靶剂量，并且心率控制情况不佳。进一步分析发现患者之所以未达到靶剂量，主要存在β受体阻滞剂不耐受或使用禁忌等情况^[15]（图6）。尤其在伴有血流动力学不稳定的早期，β受体阻滞剂的滴定更为困难。

图6 Qualify研究β受体阻滞剂使用情况分析

那么针对临床遇到的未被满足的问题，如何快速的达到目标心率，实现早期控制心率减少再入院和死亡风险的目标呢？2015年中国上市的首个窦房结f通道抑制剂伊伐布雷定是选择方案之一，该药物可以通过降低心率显著延长心脏舒张期，改善心肌灌注并维持心肌收缩力，增加每搏输出量，提高射血分数，改善心功能。并且对心肌收缩力没有影响，不影响患者血压^[16-17]。

2021 ESC-HFA心衰共识也提及心衰个体化治疗，需关注失代偿期-稳定期心率和血压的变化。并且提出，对于心衰患者，正常或高血压且伴有高心率人群中，患者应接受目标剂量的β受体阻滞剂治疗，如果窦性心律患者的心率持续较高(>70 bpm)，联用伊伐布雷定可以更好地控制心率，并降低副作用发生率。对于低血压高心率患者人群，需要调整GDMT（指南指导的药物治疗）用药或剂量，对于可能需要减少β受体阻滞剂剂量或停药的症状性低血压患者，伊伐布雷定是降低心率的优选^[18]。

综上，心率升高是心力衰竭患者预后不良的独立危险因素，心率达标在心衰患者治疗中尤为重要。相比于经典控制心率的药物β受体阻滞剂而言，伊伐布雷定具有其独特的优势。越来越多的临床研究证实，伊伐布雷定可显著降低心率，从而降低心衰患者早期再入院风险并且改善患者远期生活质量。由此，在慢性心衰患者的心率管理上，正如2021欧洲心衰专家共识所提出的伊伐布雷定是有效的药物联合方案之一。

1、 高死亡风险和低生活质量是心衰患者管理面临的挑战。

2、 静息心率是交感激活的标志和预测心衰预后的指标，控制心率可进一步降低心衰患者再入院和死亡，提高患者生活质量。

3、慢性心衰患者心率及早控制在60次/分左右是重要的临床策略。β受体阻滞剂作为心衰患者心率管理的基石，应用广泛。然而由于β受体阻滞剂药理学特性，目前在临床使用中仍存在障碍。新型药物伊伐布雷定能够单纯减慢心率，无负性肌力、不影响血压，是目前慢性心衰患者心率管理的有力武器。

参考文献