血清可溶性ST2是急性心力衰竭患者有价值的预后生物标志物

心力衰竭(HF)是心血管疾病发展的终末阶段，严重影响患者的生存质量及预后；急性心力衰竭(AHF)可能是心力衰竭的首发表现，更常见于慢性心衰的急性失代偿。AHF需要紧急评估，随后开始或加强治疗。越来越多的分子被筛选出来探索作为心力衰竭生物标记物的价值，常用的生物标记物主要反映心脏负荷、心肌损伤、纤维化、炎症反应和氧化应激等几个方面。

可溶性ST2(sST2)是白细胞介素(IL)受体超家族成员，与心肌纤维化和心肌重构密切相关，已被确定为慢性HF(CHF)的预后生物标志物。然而，sST2在AHF患者中的作用尚存在争议，因此，本研究评估了不同sST2水平对AHF患者病情严重程度及预后的临床价值。

这是一项前瞻性队列研究。2018年3月至2019年11月连续入选的331例AHF患者按sST2水平分为3个亚组：T1(1.15-7.70 ng/ml；N=110)；T2(7.71-17.24 ng/ml；N=111)；T3(17.26-47.42 ng/ml；N=110)。随访患者的中位时间为21.0个月。采用Cox比例风险模型评估sST2对临床结局的预后价值。

1.比较临床特征及超声心动图参数

本研究患者平均年龄69岁，男性占70.4%。全人群平均sST2水平为14.42±10.06 ng/ml；所有受试者根据sST2三分位数分为3个亚组。进一步的性别亚组分析发现，LVMI与男性sST2显著相关。Spearman相关分析显示所有患者的sST2与NT-proBNP、NYHA分级呈正相关，与LVEF值呈负相关（表1）。

表1 临床/超声心动图参数与 sST2 的相关性

2.AHF患者sST2与NYHA分级的关系

受试者按NYHA分级分为3个亚组。sST2和NT-proBNP浓度在组间有明显差异，NYHA分级越高的患者表现出更高的sST2水平和更高的NT-proBNP水平（图1）。

图1 (A) AHF患者的sST2与NYHA功能分级之间的关系。组间sST2浓度存在明显差异，NYHA分级较高的患者的sST2水平较高(10.27+8.09 vs. 15.80±9.17 vs. 22.06±10.72；P<0.001)。(B) AHF患者的NT-proBNP与NYHA功能分级的关系。组间NT-proBNP浓度存在明显差异，NYHA分级较高的患者的NT-proBNP水平较高(2577.26+4956.30 vs. 4868.71±5464.38 vs. 7972.41±7601.53；P<0.001)。

3.AHF患者sST2与LVEF水平的关系

将患者按LVEF水平不同分为3个亚组：射血分数降低的HF(HFrEF，LVEF≤40%)、射血分数轻度降低的HF(HFmrEF，41%≤LVEF≤49%)、射血分数保留的HF(HFpEF，LVEF≥50%)，比较sST2和NT-proBNP水平的关联。三组患者的sST2、NT-proBNP比较差异有统计学意义，HFrEF组患者sST2和NT-proBNP水平最高（图2）。

图2 (A) AHF患者的sST2与LVEF水平的关系。三组间sST2差异有统计学意义。HFrEF组患者的 sST2水平最高(sST2：16.21±10.64，P=0.042)；(B) AHF患者NT-proBNP与LVEF水平的关系。三组间NT-proBNP差异有统计学意义。HFrEF组患者的NT-proBNP水平最高(NT-proBNP：6874.0±6899.5，P<0.001)。

4.sST2与AHF患者预后的相关性及预后价值

评估sST2水平与患者预后的相关性。根据不同的sST2组呈现无事件生存率（心血管死亡率）的Kaplan-Meier曲线。中位随访21.0个月，共有63例心血管死亡。sST2上三分位患者出院后生存率低于中、下三分位患者（图3）。在粗分析中，sST2和NT-proBNP与主要结局显著相关。

本研究比较了AHF患者及不同sST2水平患者的临床特点及预后，可以发现sST2与AHF的严重程度及不良预后密切相关。随着HF严重程度的加重和患者临床病情的恶化，sST2水平有升高的趋势。

sST2目前已成为心血管疾病患者临床上有效的预后评估生物标志物。在急性HF中，升高的sST2水平与疾病的存在和严重程度密切相关，并且可预测短期和长期死亡率。本研究反映了ST2是心肌肥厚的可靠指标，表明IL-33/ST2L系统具有调节心肌肥厚的生物力学激活作用；还反映了sST2和NT-proBNP的表达水平可作为判断AHF患者严重程度的重要指标。本研究还发现较高的基线sST2水平与心血管死亡风险增加有关，ST2是AHF患者不良预后的一个有影响且独立的预测因素。高ST2浓度(>17.26 ng/ml)与AHF不良预后的相关性更强。sST2在多元Cox回归中预测终点事件优于NT-proBNP，造成这种情况的一个可能原因是sST2不受体重指数、肾功能或年龄的影响，不同于NT-proBNP。总而言之，sST2与AHF患者的LVEF及NYHA分级呈高度相关，提示sST2在评估HF严重程度方面具有较高的临床价值，可为AHF患者的预后提供信息。AHF患者较高的sST2水平与不良事件发生率较高有关。未来还需要更大样本、多中心研究进一步证实本研究结论。

ST2是在心脏对疾病或损伤应答过程中由心脏成纤维细胞表达的一种可溶性蛋白，它是心脏纤维化或心脏重塑的直接参与者。

1.作用机制

人体内主要有两种亚型：跨膜受体形式的ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)。IL-33通过与ST2L结合而发挥减轻心肌纤维化、抗心肌肥厚及细胞凋亡和改善心肌功能等心脏保护作用。当各种原因所致的心肌损伤时，心脏成纤维细胞与心肌细胞中的IL33/ST2信号通路会发生上调。此时sST2与ST2L竞争结合IL-33，阻断IL33/ST2L信号传导通路，减轻心脏保护作用，继而出现心肌细胞凋亡、肥厚及纤维化。

2.指南推荐与学者论证

sST2作为反映心肌纤维化的检测指标，ST2先后被列入《2013美国ACC/AHA心衰管理指南》《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》《2017中国急性心力衰竭临床实践指南》《2020心力衰竭生物标志物中国专家共识》等指南或共识。

近5年来，国内从事临床医学或检验医学的葛均波、张健、潘柏申、黄峻、袁慧等专家学者分别就ST2进行研究并撰写论文，在《中华心脑血管病杂志》《中华检验医学杂志》等核心刊物发表。研究显示，ST2是新一代的心衰管理标志物，可用于协助鉴别高风险患者，辅助心衰患者的预后评估和危险分级，进而有效指导心衰治疗。     

3.风险阈值

≥35 ng/ml

① ST2值高于35 ng/ml，提示其再住院或死亡风险增加，需要调整用药方案。

② ST2值低于35 ng/ml，提示患者正在接受的治疗反应良好，如无其它不良反应，无需调整用药方案。

4.临床应用

① 于同时伴有心衰症状和BNP/NT‐proBNP升高的患者，sST2可进一步辅助急性心衰的诊断。

• sST2<35 ng/ml，仅有10%以内的患者发生了急性心衰，应考虑是否存在其他混杂因素。

• sST2介于35~70 ng/ml时，急性心衰的可能性达到40%左右，但病情严重程度较低。

• sST2大于70 mg/ml时，提示急性心衰可能性较大，且患者的炎症反应和心肌纤维化机制已被过度激活，需要加强抗心肌重构治疗。

② ST2可用于心衰患者治疗前的指导和参考，治疗中的监控与观察，治疗后的风险评估和跟踪。

5.答疑解惑

问：BNP或NT-proBNP作为心衰生物标志物已经在临床上广泛使用，为什么还要检测ST2？

答：BNP或NT-proBNP与ST2的应用场景不同。

① BNP或NT-proBNP确实已在临床上应用多年，该指标反应更多的是一种急性状态，更适合诊断和鉴别诊断方面的应用。这是因为当心脏受到牵拉扩张时该标志物的分泌显著增加，故在急性心衰包括慢性心衰急性失代偿时，其测定值可达到极高水平。

② ST2是HF检测中最具特异性的标志物，其反映的是一个持续和长期过程，提示心肌纤维化的程度，对心衰患者的危险分层及预后评估具有重要意义。