VALOR-HCM：Mavacamten显著降低梗阻性HCM患者的手术干预需求

肥厚型心肌病(HCM)是一种以左心室肥厚为主要特征的原发性心肌病，发生率在1/200-1/500，全球预估有1500万至2000万HCM患者，其中2/3为梗阻性HCM(oHCM)，其主要临床表现为呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥等动态左心室流出道(LVOT)梗阻的相关症状。

当前尚无针对HCM的特异性治疗方法。对接受最大耐受药物剂量治疗后仍有顽固性症状的oHCM患者，推荐其进行室间隔减容治疗(SRT)，包括外科室间隔心肌切除术和经皮腔内室间隔心肌消融术(PTSMA)。虽然SRT可以改善患者的症状、生活质量及长期生存率，但是需要专业的治疗护理实现最佳疗效，无法被广泛应用。因此，对于症状严重的oHCM患者来说，急需无创治疗手段来替代SRT。Mavacamten是一种新型心肌肌球蛋白靶向抑制剂，减少肌球蛋白-肌动蛋白桥联，从而降低心肌过度收缩，改善LVOT压差、生活质量和身体机能。

VALOR-HCM试验结果显示，在接受最大耐受药物剂量治疗并考虑进行SRT的症状性oHCM患者中，Mavacamten可显著改善LOVT压差、NYHA心功能分级、生活质量，并显著降低对SRT的需求。

VALOR-HCM是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，主要纳入标准：年龄≥18岁；诊断为HCM且最大室间隔厚度≥15 mm或有HCM家族史时≥13 mm；最大耐受药物剂量治疗后仍有严重症状：1）NYHA心功能分级III/IV级或II级伴劳累性晕厥或先兆晕厥，2）最大耐受治疗包括丙吡胺和/或联合β-受体阻滞剂和钙通道阻断剂；静息或刺激（Valsalva动作或运动）时动态LVOT压差≥50 mmHg；LVEF≥60%；必须在过去12个月内为行SRT而转诊，并积极考虑手术。该实验共纳入112名患者，随机1:1接受Mavacamten或安慰剂治疗，Mavacamten的起始剂量为5 mg，随访时间16周。主要终点是患者接受治疗16周后仍决定行SRT或仍符合2011 ACC/AHA指南中SRT手术条件的复合事件终点。次要终点包括：运动后LVOT压差的变化；NYHA心功能分级至少改善1级的患者数量；堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)临床总评分的变化；NT-pro BNP水平的变化；肌钙蛋白I水平的变化，这些次要终点在16周时以分层的方式与基线进行对比。

图1：VALOR-HCM研究设计

Mavacamten组（56人）患者平均年龄59.8岁，女性占比48.2%，30.4%有HCM家族史，NYHA 心功能III/IV级占比92.9%，85.7%患者被推荐外科SRT，基线时静息和运动后LVOT压差分别为51.2 mmHg和82.5 mmHg，其他基线特征见下图2。

图2：患者的基线特征

第16周时，Mavacamten组和安慰剂组相比，主要终点的发生率分别为17.9% vs. 76.8%(P<0.0001)；NYHA心功能分级改善≥1级的发生率分别为63% vs. 21%(P<0.05)；NYHA心功能分级改善2级的发生率分别为27% vs. 2%。

图3：主要终点和NYHA心功能分级的改善

在治疗效果方面，与安慰剂组相比，16周时Mavacamten组患者的静息和Valsalva动作后LVOT压差分别降低了33.4 mmHg(P<0.001)和47.6 mmHg(P<0.001)，见图4；较安慰剂组，Mavacamten组的LVEF下降了4.0%，无显著差异，但KCCQ临床总评分改善了9.4分(P<0.001)，见图5；NT-proBNP和肌钙蛋白I水平较基线时显著下降(P＜0.001)，见图6。

图4：静息和Valsalva 动作后LVOT压差的变化

图5：LVEF和KCCQ的变化

图6：NT-proBNP和肌钙蛋白I水平的变化

在安全性方面，Mavacamten组在EF＜50%、房颤、乏力、恶心和皮疹等不良事件的发生率稍高于安慰剂组，但都没有发生慢性心力衰竭、晕厥或猝死等严重不良事件，如图7。

图7：不良事件的发生率

该试验中，Mavacamten显著改善症状性oHCM患者的LOVT压差、NYHA心功能分级和KCCQ评分等指标，同时显著降低患者对SRT的需求。在治疗过程中也没有新的不良事件或严重不良事件发生。Mavacamten是第一种为oHCM患者提供了可行口服药物治疗选择的新疗法。但是，本研究也存在一定的局限性。首先，此研究随机化持续时间仅为16周，因此Mavacamten能否使患者长期避免SRT尚未明确；其次，Mavacamten治疗的时间较短，长期安全性也尚未明确，同时研究并未评估Mavacamten对危及生命的心律失常和猝死的影响；最后，研究对象主要是在HCM中心接受治疗的白人患者，缺乏其他人群用药的数据。关于Mavacamten的长期安全性和有效性，以及对临床结果的影响，需要更多的长期试验数据来支持。

Presented by Dr. Milind Y. Desai at the American College of Cardiology Annual Scientific Session (ACC 2022), Washington, DC, April 2, 2022.